20230117-战斗细胞24/25/26/27/28/29

【第二十四章 沼泽之国：黏膜】
人体不可能是封闭的系统，总要有和外界直接接触的地方。而这样的地方也就是人体的薄弱环节，绝大部分的病原体入侵都发生在这些内外交界之处。
黏膜要解决的一大难题，就是它要方便营养进来、废物出去，同时又要让病原体难以逾越。
人体大部分都是无菌的，没有微生物，没有异物，而黏膜却在持续接触着各种异物：待吸收的食物碎块、可以自由进入并在肠道安居的有益菌、从空气中吸入的各种颗粒物等。
因此，黏膜的免疫系统要有一定宽容度。
皮下或者肌肉组织是容不得细菌的，会不惜一切代价把它们消灭掉。
黏膜处的免疫系统不能像其他部位一样有攻击性，否则这些负责气体和营养交换的部位会遭到严重破坏，从而影响正常生活甚至造成死亡（许多有自身免疫性疾病或过敏的人）。黏膜的免疫系统必须小心行事，被激活后要尽量把免疫反应限制在最必要的范围内。但同时，必须要能发挥保护作用。 
黏膜的防御系统。
首先，黏液层（与外界进行物质交换的通道表面上都有黏液）。黏液是细胞分的黏滑的物质，有点像水凝胶。实际上黏液遍布身体的各个地方：口腔、肠道、呼吸系统（包括肺部）、眼脸内侧等等。持续生产黏液的是杯状细胞，不停地吐出黏液，形成了黏液层。
湿滑的黏液发挥着几方面的作用。1它是一道阻止外敌入侵的物理屏障。2有盐，有可以溶解微生物外部结构的酶，还有一些特殊的物质能耗尽细菌赖以为生的关键营养，从而饿死细菌。3大多数部位的黏液都富含杀伤力强大的IgA抗体。4让你免受自身的伤害。eg胃黏膜保护胃壁细胞不受胃酸腐蚀。
其次，黏液可以移动。黏膜表面是一层名为上皮细胞的特殊细胞，可以把它们看成内皮的皮肤细胞。它的细胞膜上覆盖着形如发丝的纤毛，这种微小的细胞器聚在一起，连成大片的网。有些地方黏液和身体内部之间只隔着薄薄的一层，一个上皮细胞的厚度。上皮细胞特别擅长激活免疫系统，以及释放特殊的细胞因子以请求支援。
上皮细胞的任务之一，就是借助细胞膜上的纤毛让黏液流动。呼吸道、控、肺里的黏液，要么从口鼻排出体外，要么绕个弯被吞进胃。
【第二十五章 奇特的肠道免疫系统】
肠道黏膜上，生活着1000多种细菌，数量多达三四十万亿，还有几千种病毒，它们共同组成了肠道微生物群（绝大多数肠道病毒攻击的是肠道细菌而非人体）。
肠道长约37米，是最长的一段消化道。90%以上人体所需的营养都是在肠道吸收的。
这里生活着大量人体必需的细菌伙伴，它们进一步分解食物，便于身体吸收营养。这些细菌就叫“偏利共生细菌”，“共生”（commensal）一词来拉丁文，意为同在一张桌前。人类允许它们住在温暖的肠道里，并提供源源不断的食物：作为交换，这些微生物负责分解人类自己无法分解的碳水化合物，并生成人体自身不能合成的维生素。
肠道黏膜有三层。
先是黏液层，内含大量抗体、防御素（像微型针头，能杀死微生物，皮肤表面也有）和其他一些能杀伤或杀灭细菌的蛋白质。肠道的黏液层很薄，且要有一定的通透性，好让食物中的营养物质通过。
黏液层之下是肠道上皮细胞，它们是人体内外之间的真正屏障。肠道的上皮层也只有二个细胞那么厚。肠道上皮细胞彼此连接得非常紧密，被特殊的蛋白紧紧粘在一起。  
固有层，这里是肠道免疫系统的大本营，有特殊的巨噬细胞、B细胞和树突状细胞随时待命，等着收拾那些不速之客。
若非有绝对的必要，免疫系统会极力避免引发炎症，因为炎症会让肠道产生大量多余的液体，造成腹泻。腹泻不仅会使大便呈水样，还会损伤负责从食物中吸收营养的、敏感纤薄的上皮层，并迅速导致重度脱水。
肠道的巨噬细胞有两个特点：一、很擅长吞细菌；二、不会释放召集中性粒细胞进而引发炎症的细胞因子。
肠道的树突状细胞也很特别。大量树突状细胞直接待在上皮细胞下面，将长触手从上皮细胞之间挤过去，直接伸入肠道黏液，不断进行采样。免疫学中的一大未解之谜：树突状细胞怎么知道它采样的细菌是危险的病原体，还是无害的共生细菌？
肠道的B细胞，它们只生成大量的IgA，这些抗体特别适合在黏液中工作，简直就是为肠道的环境而设的：IgA可以穿过上皮细胞的屏障，大量进入黏膜层；它们也不会激活补体系统，不会引发炎症。IgA还有别的长处：它们有四只子，伸向两个相反的方向，这让它很擅长抓住两种不同的细菌，并把它们粘在一起，这些菌团会成为便的一部分，被排
出体外。大便有三成多都是细菌（约一半的细菌在被排出时仍然是活菌）。
如果有致病菌经受住了胃酸的洗礼，存活到了肠道，肠道有一种名为“派尔集合淋巴结”的特殊淋巴结，它们直接长在肠道上。会有“微褶皱细胞”（讲扁桃体时我们遇到过这种细胞）直接伸入肠壁，对免疫系统可能感兴趣的对象进行采样，把它们送进派尔集合淋巴结，让适应性免疫细胞能检查肠道的各种情况。相当于肠道超快速的免疫筛查。
“微生物群” （microbiota）和“微生物组” (microbiome）有时被认为无区别，有时则认为前者重点指环境中的微生物种类，后者则指微生物群的基因组，还包括微生物群所处环境及产物。
粪便移植，以及二战期间德国士兵吃骆驼粪的故事。“粪便移植”就是将含有大量肠道微生物组的健康人便做成特殊的药丸，经过一根长管子把这丸大便从喉直送进胃里，给病人服用。对于一些疾病，如限难梭菌感染，很是有效。
第二次世界大战期间德国军队攻取北非不克的故事。在北非，除了地的威及战斗失利以外，德军还面临着一大问题，就是疟疾。一支德国医学研究小队注意到，当地人得了疾不会死，他们会收集骆驼类便吃下去。德国医生检查了骆驼粪便，发现了枯草芽杆菌，这种细菌可以抑制其他细菌的繁殖，其中就包括能引起疟疾的菌种。
【第二十六章 病毒是什么？】
几十亿年前，当所有生物的共同祖先还存在于地球上时，就已经有病毒了。有些科学家认为病毒是生命涌现的必经阶段，有些则认为约在15亿年前，某种远古细菌没有往复杂的方向演化，而是选取了变简单的路径，于是成了病毒。按后一种说法，病毒曾是生物，但选择退出了生存竞争：它们决定节省能量，减少麻烦，不再构建功能完整的细胞，转而依赖其他生物供养。
据估计地球上有1031个病毒——100万亿亿亿，10后面跟31个零。能感染人类的病毒只有200左右种。
病毒怎么会这么成功，它们怎么做到的？也许可以说，答案就是它们什么都不做。它们没有新陈代谢，不会对刺激做出反应，也不能白我增殖。病毒太基本、太简单了，不可能主动去做任何事。它们其实就是飘在环境中的微粒，完全靠运气等着撞到倒霉的宿主身上。
有些科学家建议把病毒微粒只看作是处于复制阶段的结构。
病毒利用了一个所有细胞共有、生物绝无可能护卫周全的弱点：它们攻击受体。
受体：
是细胞用来识别蛋白质的部分，覆盖了细胞约一半的表面。
和环境相互作用，协助细胞内外物质的转运。
病毒的外壳上长着特殊的蛋白质刺突，可以和宿主细胞表面的某类受体结合。
病毒不是任何细胞都能黏附，这些细胞必须有它们可以黏附的受体才行。
每个病毒上都有许多不同的蛋白拼图块，它只能和恰好有匹配受体的细胞结合。
病毒感染目标细胞后，会把遗传物质注入宿主细胞内，让宿主细胞不再生成细胞自身的东西，转而开始生产大量的病毒。有些病毒并不会导致宿主细胞死亡，而是把它变成持续制造活体病毒的工厂：另一些病毒则会迅速将宿主细胞消耗始尽。通常8到72小时后，细胞的物质就全部被变成了病毒的组件，进而被组装成新的病毒，直到整个细胞被几百到几万个新生病毒占据。
有了外壳的病毒会通过出芽的方式离开宿主细胞，也就是说它会撕下一点细胞膜，作为自己的另一重保护壳。还有的病毒会导致感染细胞解体，释放出细胞内容物，这其中就包括细胞被洗脑后制造的大量新病毒，这些病毒随后会去感染更多的细胞。
免疫系统不能用对付细菌的那套武器来对付病毒，原因在于：
病毒突变快
病毒个头更小，自身没有新陈代谢，不会释放化学废物供免疫细胞识别。在病毒的生命周期里，它大部分时间都藏在细胞之内，并努力操纵被感染的细胞，好骗免疫系统卸下防备。
病毒的变化比细菌快得多，一个病毒一天之内就能变成上万个，实现指数级增长。
要是我们想办法集齐所有的病毒，一个一个排成一行，会有1亿光年那么长——相当于500个银河系相连。
人体约有8%的DNA来自病毒DNA的残迹。
【第二十七章 肺部免疫系统】
肺部负责气体交换的部分有很大的表面积，超过120平方米——是皮肤表面积的60多倍。
人每天都会吸入十几、二十立方米的空气。人每次的吸气量约为500毫升
鼻腔是呼吸系统的第一道防线。鼻子里有大型过滤装置鼻毛，可以把较大的异物，如大颗的灰尘、花粉等挡在外面。
上呼吸道表面也有一层黏液，黏液都会被不停地排出体外或吞进肚子。
肺泡巨噬细胞。肺泡表面不能有黏液，否则人就无法呼吸。因此，在肺的最深处，同时也是最脆弱的地方，仅仅有一层上皮细胞，把身体内部和外界隔开。它暴露在外，是各种病原体的完美目标。为了守护肺泡，这里生活着一种非常特殊的巨噬细胞，主要职责就是在肺部巡逻，清理垃圾。
大多数的残和其他有害物质都被上呼吸道黏膜困住了，但还是有一些抵达了下呼吸道。肺泡巨细胞非常沉着冷静，下调中性粒细胞等免疫细胞的敏感度，缓和所有的炎症（避免肺里有液体）。
【第二十八章 流感——威力被低估的病毒】
对哺乳动物而言，甲型流感专门能感染其呼吸道上皮细胞，而人又属于哺乳动物。
仅在20世纪，甲型流感就引发了四次流感大流行，其中最广为人知的一次就是西班牙流感，它夺去了至少4000万人的生命。
对于侵入你呼吸道的病毒来说，只有几小时用来抵达目的地，因为人体的黏膜环境会缓慢而坚定地消灭它们。各种各样游离的蛋白或抗体会让病毒解体，或中和病毒，而这样的病毒又会被不断更新的黏液层带走。大部分病毒都被及时获并消灭了。但无巧不成书，有一个病毒成功抵达了黏液之下的上皮细胞。
甲型流感病毒能和呼吸道上皮细胞表面的受体结合，并设法进入细胞内部。只需大约1小时，病毒就能掌控细胞正常的生命活动，从而接管细胞。细胞还被蒙在鼓里，还会仔细地把病毒包裹起来，运进细胞的指挥中心——细胞核。同样也是细胞自身的活动，会告诉病毒，它已经抵达了目的地，是时候释放病毒的遗传编码和各种有害蛋白了。
10分钟内，流感病毒就能诱骗细胞把自己的遗传物质注入细胞核内。病毒蛋白会开始瓦解细胞内部的病毒防御机制，这样一来，细胞就完全被占领了。
甲型流感病毒会努力直接接管细胞核，这里储存看DNA，携带着指导该细胞所有蛋白的手册。基因是DNA片段，生物会利用RNA，来把基因中存储的信息传到细胞的蛋白工厂。 几个小时内，生产过程和产线都会为了新的目标而改变、重塑，为大批量生产病毒做准备。
咳嗽：几百颗飞沫，包含着几百万个病毒，在空中喷射。天些的飞沫很快落到地上，但轻一些的会扩散到空气中，形成久久不散的气雾，等着被毫不知情的路人吸进去。
根据一些估计，平均而言，被甲型流感病毒感染的单个细胞，在被病毒耗尽之前的几小时内，生产的病毒足能感染22个新细胞。经过5个增殖周期（每个周期只需半天），一个病毒就扩增为了几百万个。（现实中病毒不可能增殖得这么快，因为人体不会置之不理——但是同时，一开始成功感染上皮细胞的病毒也不止一个。所以病毒造成几百万细胞感染也用不了太久。）
在病毒感染的高峰期，体内可能有几十亿病毒。
“流感”一词（influenza）来自意大利语的“星力”，它发源于中世纪，当时人们认为天象会影响人的健康，引发疾病。比如液体会离开星体，灌注到地球之上，还会进入人体。这想法就和认为出生时星体的位置会影响人的性格、个性一样疯狂。
通常流感造成的死亡多见于幼儿和老人，但西班牙流感中健康的青壮年死亡风险最大，因为这种流感会让免疫系统完全失控，陷入疯狂。
粗略估计，一百万感染的上皮细胞，覆盖的表面约有1.2厘米，还不到1美分或1欧分的一半。整个肺部的表面积有70平方米，接近一个羽毛球场大小。所以现在只有很小部分的肺被感染。
许多致病菌有堪称巧妙的隐藏办法，也有在合适时机发动猛攻的策。“群体感应”就是一个很好的例子。简而言之，这是指致病菌在侵入身体组织时会小心翼翼，比如它们会管住自己，分裂时严格控制代谢，减少代谢产物（细菌排泄物）的生成，藏起会被免疫系统发现的武器。等细菌达到一定数量，它们会突然全都不再偷偷摸摸。
【第二十九章 化学战：干扰素，干起来！】
1.干扰素
病毒感染时，细胞会释放许多不同的细胞因子。其中一种是干扰素，即干扰病毒的细胞因子。
细胞一旦接收到干素的分子，就会激活各种旁路，令细胞的活动发生剧变。（此时此刻的身体，是无法得知有多少病毒入侵、多少细胞已遭感染，或者有多少细胞已经开始偷偷合成新病毒的。）
暂停蛋白的生产。每时每刻，细胞都在回收和重建细胞内部构件和材料，确保蛋白的形状和功能都正常。而有些干扰素会让细胞休息，减缓新蛋白的合成。通过让细胞慢下来，干素就可以明显减慢病毒的合成。
干扰素可以干病毒复制的每一步。
化学战会触发先天性免疫系统抗病毒级联反应的下一个步骤：浆细胞样树突状细胞（pDC）的出动。
2.浆细胞样树突状细胞
浆细胞样树突状细胞会随血液流动，或是驻扎在淋巴网络中，专门扫描病毒的指征——平民细胞释放的报警干扰素或直接是体液中的病毒颗粒。
只要发现了病毒感染的迹象，浆细胞样树突状细胞就会活化释放出大量的干扰素，不仅会使细胞启动抗病毒模式（停止合成蛋白质等），还会使免疫系统活化并做好应战的准备。
pDC对病毒感染非常敏感，pDC可以探测出微弱的病毒迹象并充分放大，从而拉响警报。
第一批普通细胞被感染几个小时后，浆细胞样树突状细胞就会释放大量干扰素。血液中的干素激增，往往是病毒感染的最早指征，远远早于出现身体症状或检测到病毒本身。
3.热原质
巨噬细胞忙着清理死去的上皮细胞，吞碰到的病毒颗粒，同时释放细胞因子，呼叫支援，引发更多的炎症反应。
中性粒细胞也加入了战斗，而它们的存在好坏参半（病毒感染时，中性粒细胞究竞是真的有用，还是只会造成不必要的损害，免疫学家们尚无共识）。中性粒细胞似乎不能有效抵抗病毒，所以它们的作用主要是间接的：它们无所顾忌，可以增强炎症水平。
先天性免疫系统释放出另一组细胞因子热原质，即引起发热的化学物质。它会形成不利于病原体生活的环境，让免疫细胞能更有力地战斗。发热也会促使人卧床休息，保存能量，给身体和免疫系统修复和抵抗感染的时间。
大脑中有些部位的血脑屏障，可以让热原质一定程度上通过，和神经细胞发生作用，升高体温。
大脑会通过两种主要方式升高体温：一种是让人打寒战，即让肌肉会快速收缩，同时产生热作为副产物：另一种是让体表的血管收缩，减少皮肤的热量散失，从而保持热量。这也是发热时会感觉很冷的原因：皮肤的确变冷了，因为身体内部正在升温，好在战场上形成对病原体非常不利的温度环境。
为要让体温升高几度，会额外消耗许多能量。体温每升高1摄氏度，代谢率就会增加约10%。
体温升高：
可以直接减慢病毒和细菌的增殖，让它们更容易被免疫系统攻击（蛋白质之间的某些化学反应有一个最佳温度区间）。
先天性和适应性免疫系统在好些方面都表现得更为出色（免疫细胞可以耐受升高的体温，高温常会加快某些蛋白之间的反应）。
感染甲流病毒三天之内，病毒的复制会达到最高峰，而此时先天性免疫系统也在奋力故杀敌。
人在生病时没有胃口，因为细胞因子告诉大脑现在身体正在奋力抵抗感染，需要保存能量。消化食物其实也需要大量的能量。
医生也观察到，有些因其他疾病而发高热的病人，最后梅毒自愈了。医生开始试验用“发热疗法”来治疗梅毒：人为地让病人发热，并开始给梅毒病人注射疟疾。疟疾会造成长期持续的高热，基本会让梅毒细菌耐受不住而死。结果，这项疗法效果很好，于是被授予了1927年的诺贝尔医学奖。20世纪40年代抗生素问世后，这种疗法即遭淘汰。  
生活在温度更高的饲养箱中的，比生活在较低温环境中的更能抵抗感染。那些不能调节体温的动物，如、海龟这些“变温”或说“冷血”动物，也能通过行为来“发热”：当其免疫细胞释放特定细胞因子时，它们会找一块热乎地方，比如暴晒很久的石头，然后在那儿，像是“自我烧烤”，让体温升高到一定程度，让体内的病原体难以存活。