知识2

    88免疫治疗可以与其他治疗联合使用吗
    免疫应答是个多步骤、多细胞、多因子参与的过程，而免疫抑制剂（PD-1、PD-L1抑制剂）是在效应阶段解除肿瘤的逃逸机制，最终杀灭肿瘤细胞。因此，在此过程中，增强此前任意个环节都可能会提高免疫治疗的疗效。在多个瘤种（包括肝癌）中，免疫联合治疗都相继取得了突破性的进展，主要联合策略包括免疫联合免疫（CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂）、放化疗联合免疫、靶向药物联合免疫、抗血管生成药物联合免疫、TACE联合免疫等。
    在肝癌，免疫单药治疗有效率不高，仅有不到20%的患者能对免疫单药有反应。但是在肝癌治疗中抗血管生成药物联合免疫治疗取得了非常好的效果，达到了1+1＞2的效果。例如，仑伐替尼联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）、贝伐珠单抗联合阿特珠单抗（PD-L1抑制剂）阿帕替尼联合卡瑞利珠（PD-1抑制剂）等均取得了令人瞩目的成绩，不仅出现肿瘤退缩的患者比例达到了40%以上，并且近80%的患者疾病得到控制，这是之前的肝癌内科治疗无法企及的高度。并且联合治疗不需考虑患者肿瘤细胞中PD-L1的表达高低，扩大了免疫治疗的适用人群，同时无需基因检测就可以使用，让免疫治疗惠及更多肝癌患者。
    肝癌中免疫治疗联合TACE、免疫治疗联合放疗也都表现出了较好的疗效。局部治疗联合免疫治疗也有增敏效果。在肝癌的新辅助治疗、辅助治疗、局部晚期综合治疗中表现出较好的应用前景。意味着免疫治疗可能前移至中期肝癌患者的治疗过程中。联合治疗是肝癌免疫治疗获得突破性进展的“破冰锤”。目前多种联合方案都在进行积极的尝试，将为肝癌患者带来更多的治疗选择。
    93肝癌患者可以化疗吗
    目前化疗是最普遍的肿瘤治疗手段。大多数晚期肝癌患者一般情况较差，常伴有不同程度的肝功能损害，对化疗的耐受性差，因此化疗一直在肝癌治疗中难以施展拳脚。
    1976年，蒽环类化疗药物阿霉素被应用于晚期肝癌，有效率差强人意，并且毒性较大。但是由于缺乏有效药物，阿霉素成为当时肝癌治疗的标准化疗方案。随着一些新的抗癌药物的问世，肝癌的化疗也有了新的突破。铂类是广谱有效的抗癌药，奥沙利铂是第三代铂类，在消化道肿瘤中有独特的优势，并且肝毒性较小。2014年，以我国肝癌患者为主要受试者的一项研究中，FOLFOX4方案（包括奥沙利铂、氟尿嘧啶及亚叶酸钙）对比传统蒽环类疗效有了进一步提高。因此，我国的CSCO指南及美国的NCCN指南都相继批准FOLFOX4方案为肝癌晚期一线治疗的标准方案。虽然临床试验获得成功，但是生存期的延长无法令人满意，仅仅延长不到2个月，对比后来出现的靶向治疗更是“高毒低效”，因此在临床使用上化疗并不是晚期肝癌治疗的主流选择。对于不适合使用靶向药物或经济条件不允许的情况下，全身化疗可能是种替代治疗选择。
    相比于全身化疗，化疗药物的定点投放似乎更为精准有效。通过介入在局部使用化疗药物，不仅能降低全身毒性反应，还能增加药物的局部浓度，增强疗效。中期肝癌通过经导管动脉化疗栓塞（TACE）入、晚期则可以选择肝动脉灌注化疗（HAIC）进行治疗，已在临床患者中表现出了较满意的疗效。因此，肝癌患者的化疗可以进行个体化实施。
 96肝癌患者出现黄痘该如何处理
    黄疸是指机体胆红素出现代谢障碍，导致血液中胆红素浓度较高。黄疸最直观的表现就是皮肤和巩膜发黄，以及尿液粪便发黄。有些黄疸是肉眼无法察觉的，称为隐性黄疸。
    肝细胞是机体摄取、结合和排泄胆红素的场所，因此处理胆红素的能力是反映肝功能的重要指标。肝癌患者由于肝细胞广泛受损，有大量非结合胆红素不能及时处理而滞留于血液中；同时因肝细胞损害和肝小叶结构破坏，结合胆红素不能正常排入细小胆管，反流入肝淋巴液及血液中，使结合胆红素排泄障碍。因此，肝癌患者会发生肝细胞性黄疸，表现为血中结合和非结合胆红素均增高。另一种情况是，有些肝脏肿瘤可以直接压迫并侵犯肝总管及肝内胆管，或在胆管内形成癌栓，造成梗阻性黄疸。梗阻性黄疸患者血液中胆红素增高，以结合胆红素为主。患者皮肤呈暗黄色、黄绿色，皮下神经末梢受到结合胆红素刺激会引起剧烈的皮肤瘙痒，大便呈浅灰色或白陶士色，小便呈浓茶色。
    肝癌患者发生黄疸的首要处理就是控制原发病，对于肝功能较好、可以耐受手术的患者，行肝切除术，或者行介入治疗。对于难以耐受手术且胆红素明显升高的患者，可先行降黄处理，再考虑外科或介入治疗。肝癌患者发现黄疸后应完善肝肾功能，腹部B超、胆道造影、MRCP等检查，明确引起黄疸的原因。如为梗阻性黄疸，通过影像学检查明确梗阻位置，通过放置人工支架引流胆汁。胆道梗阻解除后可以使用熊去氧胆酸、丁二磺酸蛋氨酸等药物进行利胆、退黄、护肝等对症治疗。
    97肝癌伴大量腹水如何处理
    正常人腹腔内有不到200毫升的液体，主要起润滑作用。但是病理状态下，腹腔内液体的产出与吸收间平衡受到破坏，其源源不断地产生，超过了腹膜重吸收的能力，就会形成腹水。肝癌患者晚期往往会产生大量腹水，继而出现腹胀、食欲减退、腹部膨隆等表现。
    肝癌合并腹水主要的治疗方法如下。
    （1）使用利尿剂。临床上常联合应用利尿剂包括呋塞米、螺内酯、氢氯噻嗪等避免发生电解质紊乱。应用利尿剂要注意监测血钾有无异常，避免出现低钾引发致死性心律失常。
    （2）补充白蛋白。是提升胶体渗透压的主要方法。为了减少腹水渗漏，提高胶体渗透压是治疗的关键。
    （3）腹腔穿刺引流置管。当腹水增多引起明显腹胀、不适症状时，则需进行腹腔穿刺引流术，予以迅速缓解腹胀症状，并且抽取腹水进行检查，明确腹水性质及有无腹腔内感染。放液不应过多、过快。过多地放腹水会导致电解质紊乱和蛋白质丢失。因此，通常建议每天放液量不超过1000毫升。
    （4）腹腔灌注化疗。如为癌性腹水，可以通过腹腔引流管往腹腔里灌注化疗药物，通过腹腔内局部高浓度给药，杀死腹膜里的肿瘤细胞，减少腹水的产生。
    （5）饮食治疗和卧床休息。是肝性腹水治疗不可忽视的两种重要辅助治疗方法。卧床休息一方面可增加肝血流量，降低肝代谢负荷，促进腹水经隔膜的淋巴间隙重吸收：另一方面，能使肾血流增加，改善肾灌注，消除水、钠潴留。同时，应保证每日有足够热量摄入，以补充碳水化合物为主，适当补充蛋白质。
    100肝癌患者该不该忍痛？如何应对癌痛
    疼痛会严重影响患者本人及其家人的生活质量。许多肝癌患者的疼痛是可以控制的。减轻患者疼痛，在舒适愉悦的环境中接受抗肿瘤治疗，可以增强患者的康复信心和抗癌治疗的疗效。
    癌痛的评估是止痛治疗的第一步。因为癌痛是一种自我感知，作为医生及家属应该相信患者的主观感受。目前还没有疼痛感知的客观评定方法，一般都是通过量表和评分的方式进行癌痛的评价。最常用的是数字评分法（NRS法，根据疼痛等级强度分为0~10分。0~3分，为轻度疼痛；4~6分，为中度疼痛：7~10分，为重度疼痛。疼痛的分级不同，使用的止痛药物有所不同。应对疼痛的方法主要有以下几个方面。
    （1）合理使用镇痛药物。药物镇痛主要有“三阶梯止痛”。遵循口服为主、按时给药、按阶梯给药、个体化用药的原则。
    第一阶梯：非阿片类药物，多指NSAID，即常见的异丁苯丙酸（布洛芬）、塞来昔布等，对轻度疼痛疗效肯定。对于中、重度疼痛，可以联合二、三阶药物使用。因有较大肝、肾毒性，药物有封顶效应，不宜随意加量。当疼痛得不到缓解时，不宜同时使用两种NSAID类药物，应该直接升到第二阶梯。
    第二阶梯：弱阿片类药物，如甲基吗啡（可待因）、甲基二氢吗啡（二氢可待因）、曲马多等。首次使用弱阿片类药物加NSAID有良好效果。目前有很多弱阿片类与NSAID药物的复合剂。
    第三阶梯：强阿片类，以吗啡为代表，药物种类及剂型多，合理使用将使90%以上的中、重度疼痛患者免除疼痛。无封顶效应，即无天花板效应。（101 吗啡最严重的不良反应是呼吸抑制，如呼吸次数＜8次/分，患者双侧瞳孔缩小，则可能为吗啡过量中毒，可能危及生命，需急诊紧急处理。常见不良反应还有恶心呕吐，一般发生于用药1周内，还会有便秘、头晕、嗜睡、幻视等表现。针对这些不良反应都有相应的办法缓解，并随着用药时间延长而逐渐减轻。）
    2）手术方法。对于难治性疼痛可以使用包括神经阻滞术、介入等手术方法进行镇痛，主要是破坏引起疼痛的外周神经及内脏神经，以缓解疼痛。
3）其他。包括局部热敷、按摩，以患者平日爱好和兴趣取得愉悦感从而转移注意力。
104干扰素既有抗病毒作用，也有免疫调节作用
指南一线推荐恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦。只要未达到病毒学突破（即病毒DNA水平明显升高），目前HBV治疗指南不建议在一线药物治疗中更换或添加另一种抗病毒药物，并且服用核苷酸类似物期间不能随意停药。一旦停药，则会引发肝炎反弹，甚至诱发肝衰竭。
    干扰素治疗虽然血清学转换率高，但是不良反应较大，且不适用于肝硬化及晚期肝病患者，治疗期间需要注射给药，因此在晚期肝癌患者通常不选择干扰素抗病毒。在肝癌术后进入疾病稳定期，预防复发可使用干扰素进行治疗。
    TACE及化疗、靶向药物使用前1周建议开始抗病毒治疗，并且在疗程结束后还要继续使用6个月。如果期间发现HBV-DNA复制，则应继续延长至12个月。
106保肝药可以随便乱吃吗？如何保护肝功能
    前面提到保护肝功能应贯穿肝癌治疗的始终。“保肝药°是-一些具有治疗肝脏疾病、减轻肝脏负担、缓解肝脏毒性损害、有利于肝细胞恢复的药物。常见保肝药根据作用机制可以分为解毒类、肝细胞膜修复剂、利胆类、抗炎类等。其中，解毒类保肝药如还原性谷胱甘肽，肝细胞膜修复剂如多烯磷脂酰胆碱等，利胆类包括熊去氧胆酸和腺苷蛋氨酸等，抗炎类如异甘草酸镁等。
    保肝药真是护肝神药吗？很多人对保肝药存在一定的误解。首先，保肝药不能预防肝病的发生，只能在一定程度上修复已经受损的肝脏。其次，并不是肝功能异常就要尽快吃保肝药，首先应该找到肝功能异常的原因，并进行病因治疗。保肝药可能有短时间内降低转氨酶的效果，但是血液指标好转并不能等同于肝功能好转，有时候保肝药会掩盖病情，产生疾病并不严重的假象，耽误治疗。最后，肝癌患者保护肝功能并不是靠长期服用保肝药物来实现的。保肝药物过度使用反而会损伤肝、肾功能，因此肝癌患者不能自作主张长期服用各类保肝药物。
    保肝药物可以使用，但是要准确、安全地使用，使用时应注意以下几点。①尽量使用一种，如果必须使用多种，应尽量选择作用机制不同的药物，且不应该超过3种。②未找到肝功能损害的原因前不随意使用保肝药物。③针对不同病因引起的肝损伤，选择合适的保肝药物。例如化疗相关的肝损伤可以选用甘草酸类药物和稳定细胞膜的药物，胆红素升高可选用熊去氧胆酸（优思弗）丁二磺酸腺井蛋氨酸（喜美欣）等促但汁排泄的药物。④使用前一定要咨询专业医师。
    109中医药对肝癌靶向治疗所致不良反应有什么方法
    中医药辨证论治、一人一方的特点在针对性改善靶向治疗的不良反应方面显示出良好的效果，当然这类专业处方必须在正规医院请中医师辨证开具。除此之外，中医还有诸如洗敷熏泡、艾灸和穴位贴敷等外治方法，可以在医师指导下患者自行应用。这里就以皮肤和黏膜反应及腹泻为例介绍如下。
    皮肤和黏膜反应是肝癌靶向治疗最为常见的不良反应之一。一般表现为红疹、疱疹、脱皮，严重者会出现皲裂、脱屑、出血和疼痛，影响患者生活质量和治疗接受度。中医将此类皮疹归属“药毒”范畴，根据皮疹形态、表现及患者病情、体质，中医可以采用内治法、外治法及内外治相结合的方法，即口服和洗敷熏泡等方法相结合进行治疗。常见辨证主要有以下几类：对于阴虚蕴热一类的皮疹，治疗常以滋养气阴，兼以清热解毒的中药进行外治，如生地、苦参、地肤子、土茯苓、紫草；对于毒邪内郁一类的皮疹，治疗常以透邪外出、调和营卫的中药进行治疗，如金银花、连翘、牡丹皮、拳参；对于湿热浸淫一类的皮疹，治疗常以清热利湿类药物，如黄柏、蛇床子、白蒺藜、土槿皮等；还可根据患者辨证加人活血养血的中药如当归、何首乌、熟地、丹参、三七等。
    腹泻作为靶向药物的主要不良反应发生率很高，此类腹泻发生的机制尚不明确，可能与药物对胃肠黏膜刺激、胰腺外分泌功能障碍等有关。中医学认为腹泻病位在肠，但病机当责之于脾。晚期肝癌患者经癌毒侵犯及各种治疗手段的攻伐耗损往往脏腑亏虚，邪毒残留。则脾肾愈虚。因此，靶向药物所致的腹泻，病因多在脾、肾，可采用扶正固本、补脾益肾等中药进行治疗。除此之外，针对此类腹泻还可应用艾灸、穴位贴敷等外治法。
  110肝癌患者是否能服用膏方
中医学认为肝癌与人体正气与邪气互相斗争密切相关。正气虚损是内在依据，邪毒外侵是外在条件，在肝癌患者身上以正气虚损为主要原因。由于精神、饮食、情绪、劳累等多种因素导致人体正气内虚、脏腹功能失调，以致邪毒乘虚而入，聚集于经络、脏腑之中，进而引起人体气血失调、阴阳失和，出现气滞、血瘀、痰凝、毒聚，日久则成肝癌。
    中药膏方是中医药的特色组成部分，是在中医整体观念和辨证论治的指导下，将中药汤剂浓煎后，加入部分辅料如胶类、糖类、蜂蜜等炼制而成的一种剂型。具有药物配伍周全、扶正祛邪兼顾、药效持久缓和、增效减毒、调节免疫、简便易服、携带方便等优点。膏方的制备遵循个体差异用药原则，根据病情进行药味及药量加减，做到一人一方，一料一灶，从整体出发，标本兼顾，是最能体现中医在肿瘤治疗中的特色用药方式之一。
    一般来说，膏方适用于免疫功能低下、术后体虚困乏、营养水平下降，即中医指正气不足的肿瘤患者。它不仅能提高免疫功能，纠正和修复手术、放化疗对人体的损害，而且膏方中补益类的营养物质储存在体内，有助于防复发、抗转移。患者在服用膏方的同时，也可以针对个体化情况配合服用清热解毒、软坚散结、活血化瘀等具有祛邪作用的抗癌中药，以达到扶正与祛邪有机结合的目的。手术后正在化疗的患者，则不宜服用膏方，因化疗对胃肠道功能影响较大，应待化疗结束1个月后，根据胃肠道功能恢复情况，可酌情配合膏方进补。
    服用膏方前宜先服用开路方，主要用于调理牌胃，以提高脾胃运化功能，为膏方的消化和吸收创适条件。也可以用开路药先进行试探性调补，观察服药后反应，为开具膏方做准备。服用膏方期间忌生冷、油腻或辛辣、刺激性食物，以免妨碍脾胃消化功能，影响膏剂的吸收；服用含人参类膏方时忌服萝卜，服用含何首乌膏方时，忌食猪血、羊血和铁剂；服用膏方时不宜用茶水、牛奶送服。服用膏方期间如发生感冒，或发热、咳嗽、多痰等呼吸道疾病，或恶心、呕吐、厌食、腹泻等胃肠道疾病时应暂停服用，若症状严重，应及时就医。