EGFR突变肺癌的靶向治疗药物

EGFR突变

1、在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR基因的19号外显子缺失（Exon 19 Deletion）是最常见的驱动突变之一，约占所有EGFR突变的45%。这种突变会导致EGFR蛋白的酪氨酸激酶区结构异常，引发癌细胞持续增殖。

2、EGFR基因的外显子21上，第858号氨基酸由亮氨酸（L）突变为精氨酸（R）（L858R），属于点突变。导致EGFR蛋白持续激活，促进癌细胞增殖和存活。占所有EGFR突变的40-50%，与“19号外显子缺失”共占EGFR突变的80-90%。

最有名的第一代针对EGFR的靶向药是易瑞沙（Iressa）和特罗凯（Tarceva）。

这两种药的临床副作用也非常相似，主要是皮疹、腹泻和无食欲，这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞的EGFR功能。

对中国的患者来说，凯美纳的出现是100%的好事，第一，它比进口药便宜不少，同时带动了进口药物的降价；第二，因为它不算完全原创，而是进口药的“近亲”，因此它的疗效和副作用都和进口药非常一致，这避免了很多临床风险。坦白说，如果真是完全不同的药，又没有在国外临床测试的数据，那反而更值得担心。凯美纳在中国顺利完成了3期临床实验，其参照组不是化疗，而是进口易瑞沙，足见其信心。实验结果也确实证明凯美纳和易瑞沙疗效没有区别。

第一代的靶向药物，虽然疗效显著，但无论是易瑞沙、特罗凯还是凯美纳，很多患者都会在使用药物1年左右出现抗药性，肿瘤可能开始反弹。

每个患者对第一代药物产生抗药性的原因不尽相同，但是超过一半的患者是因为EGFR基因又产生了一个新的突变：T790M，就是EGFR蛋白的第790氨基酸由T变成了M，这个突变直接导致第一代药物失效。

于是科学家开发了第二代EGFR抑制剂，代表产品是阿伐替尼（Afatinib），它不仅和第一代药物一样，能抑制两种主流EGFR突变，同时还能抑制新的T790M突变。第二代药物虽然抑制新蛋白突变能力更强，它抑制正常EGFR的能力也比第一代药物更强，因此出现的副作用也更严重，“治疗指数”偏低。

目前第三代EGFR靶向药物还没有被FDA批准上市，但有几个已经在临床实验最终阶段，代表药物是Clovis公司的CO1686、阿斯利康的AZD9291和诺华的EGF816。这几个三代药物在临床上都对由于T790M突变而对一代药物产生抗性的肺癌患者有不错的疗效，同时因为第三代药物不再影响正常的EGFR基因功能，皮疹和腹泻等副作用都大大减少，患者生活质量进一步提高。