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实验的基本方向是由德尔布鲁克和卢里亚在1940年底首次会面时直接制定的。细菌学家有时会被抗性现象所迷惑，抗性现象是一种偶然的现象，在大量对特殊噬菌体敏感的细菌中，会出现对此侵染不敏感的变异型细菌。微生物的活力惊人，这些在一亿次中出现两三次的对抗型细菌能够被鉴别，因为他们自身能抵抗噬菌体的侵染，并产生后代。40年代后前在抗菌素广泛使用时，更被人们熟悉的抗性型是某些细菌对青霉素和四环素等的抗性。
现在就连普通人也知道抗性细菌起源于突变，突变是稀有但可遗传的变化，这种变化使细菌得以生存并能够再生。但当德尔布鲁克和卢里亚在一起做实验时，传统的细菌学家对微生物遗传或者微生物中的自然选择一点也不清楚。当时许多人认为“抗性”是细菌适应有抗菌素的环境而诱导产生的；诱导的机制虽然不清楚，但可以想象这包括了巨大的代谢变化，所以很难成功，但一旦成功，它会将这些变化遗传给后代。这个想法符合孟德尔和达尔文之前的习得性遗传的概念。卢里亚曾嘲笑细菌学是“拉马克主义的大本营”。