关于基因的工作，阅读还有评论

早上9点，公司打卡。接着是每天例行15分钟的早会，每天不同主题，周一所谓“正能量”分享（公司企业文化？），周二同事分享一篇cell上的论文，周三我来分享一种遗传病...... 开完会，我坐到我的办公桌前，打开电脑开始我的工作——阅读疑似罕见遗传病患者的基因测序数据，找出致病变异，然后撰写一份检测解读报告。

换句话说，我的工作就是阅读和评论，只不过不是读别人写的书，而是读每个人的生命之书。当然，其实也没有听上去那么“高大上”。我们能读到的也只是基因测序能发现的部分变异位点以及根据现有科学进展（也就是文献和数据库）给它们加上的注解。所有的科学研究才是真正的读者（Reader），或者说翻译，把基因组这“天书”翻译成我们能理解的意思。而我们所做的也只是去评论（Review）原文和注解（原文若是AGCTCTCC...的序列，注解便是科学家告诉你“BRCA1基因上的功能缺失变异可以导致乳腺癌”）。

这份工作，多数时候是繁杂无趣。全基因组或全外显子组的测序产生了太多的数据和注解，文献和资料。多数都——至少罕见病临床诊断的角度来说——还未能有实际意义。可虽然单调，但当真遇见了可以解释患者疾病——表型异常——的致病突变的时候，仍免不了惊喜激动。

Siddhartha Mukherjee的《基因传——一段亲密史》讲述了人类从古希腊的理论到达尔文、孟德尔再到人类基因组计划等，如何一步步发现并”阅读“基因，同时又有如何一步步尝试去修改或”书写“基因的故事。虽然作者引人入胜地讲述了一个又一个伟大科学发现，但是这本书的主角不是那些我们熟悉或不熟悉的科学家，而是基因，这个早已存在的主角。若有一个关于地球生命的故事，那也许基因才是唯一的主角。正如Richard Dawkins在《自私的基因》中所言：“ There is really only one entity whose point of view matters in evolution, and that entity is the selfish gene."

相比于基因本身的古老，若从达尔文以及孟德尔的19世纪中叶开始算的话，人类认知“基因”的历史实在短得可怜，但这并不妨碍我们认为我们可以揭示并掌控他。从20世纪上半叶的德国纳粹的种族清洗和各种国家层面的优生学，到如今遍地开花的23andme（个人消费者基因检测）和基因编辑技术研究，也许我们从来都不会满足现状，学不会“知天命”（若基因真是我们的“天命”，我们不也正是在不断”知天命“吗？谁又能说这些人类行为的动机，不是早已写在我们的基因里了呢？），当然，现在的个人基因检测和产前筛查不能也不应该和当年的纳粹暴行进行比较。可藏在我们内心的欲望也许是一样的：我们渴望健康和正常（Normalcy）；厌恶疾病和异常（Abnormalcy）。只不过在希特勒那里，所谓的“雅利安”是正常，犹太人是异常。而今天，我们认为我们是正常，而自闭症儿童是异常。其实，无论哪一种认知都是是短浅的。因为正如作者引用Victor McKusick（我的“OMIM老爹”）的理解：“一个突变，只不过是一个统计学实体，而非病理性的或道德层面的。一个变异突变并不意味着疾病，也不特指一个功能的获得或丧失。一个突变只是偏离了正态——也就是所谓的’野生型‘而已。“ 而疾病也只不过是由于个人基因变异和他生存环境之间的不协调导致的特定障碍，换句话说，变异并不导致疾病，这种基因-环境（先天-后天）的错配导致了疾病（p264）。

工作了快一年，同事也是来来去去，有的工作了不到半年，就已去另谋他处。看他朋友圈，已经在转发另一家测序公司的宝宝天赋基因的检测业务。现在这种所谓天赋基因的检测有不少，但真让人怀疑这到底有什么意义。诚然，对于单基因遗传病的诊断来说，现阶段的基因检测是有一定意义的，那是因为对于那些疾病表型，我们可以取很狭窄的定义。而对于所谓的聪慧、美丽这些过于宽泛定义的表型，我想基因检测不能说是无能为力的，但只是它是不全面的，如今的这些业务，也只能说是一种浮夸的科学坑蒙拐骗。正如作者所言：“如果我们定义‘美丽’是有且仅有蓝眼睛，那我们确实能够找到‘美丽基因，如果我们定义‘聪慧’ 是仅通过一种测试方法，那我们也许确实能发现’聪慧基因‘。基因组成了人类想象力宽窄的镜子，这只不过是人类的自恋。（p481）“

工作中另一项非常重要任务，便是通过遵循内部SOP变异评级指南或所谓学业界认可的ACMG guideline （American College of Medical Genetics and Genomics美国医学遗传学&基因组学学会）对发现的变异进行致病性评级，分为5级，也就是良性、疑似良性、临床意义不明、疑似致病和致病变异。而评级所基于的证据包括变异类型、文献案例报道，等位基因人群频率（看是否偏离了正态。）还有计算机预测等。这个工作，英文被叫做variant curation，变异管理（我知道图书馆馆长叫curator，又是一个书的类比。）。这个工作让我想起了作者多处关于镜子的比喻，也许我的工作也只是通过一面镜子来阅读基因，这面镜子便是所有科学研究加在基因和变异上的注释，我们通过阅读其他人有或没有这个变异，来理解眼下患者的变异致病性。我想，可能有一些真实是我们错过了的。

本书时间线止于2015年，接着便是开放式省略号了（历史还在持续），2016年我毕业开始工作，这是奇妙的一年，是我自己与基因持续邂逅的一年，一方面，工作上我开始读很多人的基因（变异），仿佛有一种窥探他人”天命“的感觉（至少是遗传疾病方面），另一方面自己又能有幸遇见这本书，从而可以对基因以及人类认知基因的历史，有一个更线性的了解和梳理。这是一部关于基因的历史，它看似宏伟。但的确，基因史就是一部亲密史，因为每一个人自己的历史，正是从每一个人基因之书开始书写的，我们接着润色台词，给自己加戏，但是这些，导演都看在眼里。

下午5点半，我关上电脑准备下班，这个患者的检测报告还没写完，患者是一名精神发育迟缓的儿童，伴多发畸形。我始终找不到能够解释患者表型的致病变异，临床意义不明的也没有几个，我很沮丧，但也感到无能为力。