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癌症是一种病理性增生导致的疾病，癌变的细胞获得了自由分生的意志。这种异常的细胞分裂失控，造成组织块（肿瘤）入侵人体器官、破坏正常的组织。这些肿瘤也会从一个部位散布到另一个部位，如在骨骼、脑、肺等距离该病灶相对较远的部位出现病症，这种现象被成为“转移”。癌症有多种不同的形式：乳腺癌、胃癌、皮肤癌、宫颈癌、白血病和淋巴瘤等。但就细胞层面而言，所有这些疾病都与之息息相关。在每一种病症下，细胞都有相同的特征：失控的病理性细胞分裂。 人类基因组中密集地散布原癌基因和肿瘤抑制基因，那为什么人体不是每时每刻都突发癌症呢？ 原癌基因需要通过突变来激活，而突变是小概率事件； 肿瘤抑制基因需要去活，但通常每个肿瘤抑制基因存在两个副本，因此需要两次独立的突变才能使它失活，这更是罕见； 癌症的进展是漫长而缓慢的，要经过很多基因里的多次重复突变。 脐带血是已知最丰富的成血干细胞来源之一。这种细胞可以被储藏在冷库中，用来在未来治疗白血病的时候，进行骨髓移植。（自己有孩子的时候，记得保存） 科学发展很迅速：1942年，默克公司发出的第一批青霉素虽仅有5.5克，就是全美库存抗生素的一半。仅在十年后，青霉素得以高效地大批量生产，每一支的价格降至4美分，仅为半加仑牛奶成本的1/8。新的抗生素也接踵而来：1947年推出氯霉素；1948年推出四环素；1949年推出链霉素。 ________________________________________ 手术疗法 【公元前400年】希腊历史学家希罗多德撰写的《Histories》记载，波斯皇后阿托莎多次尝试治疗自己的的乳腺癌无果，最终在得摩西迪斯的帮助下切除肿瘤。 【公元前160年】希腊一声克劳迪亚斯.盖伦认为癌症是黑胆汁淤积所致，因其被困在某处无从宣泄，所以凝结成的肿块。（这种描述对医学的影响长达一千多年，患者尝试服用系统性的药剂来清除黑胆汁。如铅制剂、砷的提取物、野猪的牙齿、狐狸的肺、尖锐的象牙和止泻剂，还有用来对付难以忍受疼痛的酒精和鸦片制剂。但是作为一种疗法，手术祛除癌症仍然只在最极端的情况下才实施。） 【16世纪】外科医生帕雷描述用煤火加热的烙铁来烧焦肿瘤，或者用硫酸药膏来烧除肿瘤。即使皮肤上一处小的划痕，在这样的治疗后，也会很快化脓造成致命的感染。 【18世纪】德国医生洛伦茨.海斯特描述诊所里的乳房切除术就像牺牲献祭的仪式一样，“许多女性能够骨气巨大的勇气接收这种手术，甚至不会发出呻吟。但另外一些女性则惨叫不止，最无畏的医生也会闻之丧胆。” 【1538年】维萨里偷寻公墓里的尸体并解剖，并最终同Titian画室的一位艺术家合作，推出了他精心编制的画板和著作——详尽绘制了动脉和静脉的路线图。 【1793年】马修.贝利出版了一部教材，名为《人体重要部位的病态解剖》，发现肿瘤中并没有概论描述的黑胆汁。千百年来，根植于医患心中的那条栩栩如生的黑胆汁通道以及“肿瘤中的体液”终于从我们的画图中消失不见了。 【1846年】波士顿牙医威廉.莫顿让病人吸入几缕乙醚蒸汽，随着病人陷入慵懒的深度昏迷，做了一个让病人告别痛苦的手术。麻醉，这个发明扫荡了困扰手术的一个阴霾。 【1867年】李斯特对截肢病人的患处敷以石碳酸石膏，达到了术后抗菌的目的。消毒，这个发明扫荡了困扰手术的另一个阴霾。 至此，一个癌症手术的辉煌世纪开始展现在人们面前，从1850至1950年间，外科医生向癌症发起了大无畏的进攻——剖开身体，切除肿瘤。19世纪90年代中期，比尔罗特为41例胃癌患者做了新型人体结构解剖整形手术，其中有19例患者存活。这些手段标志着人们在癌症治疗方面取得了关键性的进展。20世纪初，许多原位限制性癌症可以通过手术切除。如果在些肿瘤侵入其他器官之前，就施行手术摘除，那么就能治愈相当大一部分的病人。 【1860年】外科医生查尔斯.摩尔注意到恼人的局部复发，即手术切除后，乳腺癌会在未来数月甚至几年内复发。他假设如果切除更多乳腺组织，或扩大手术范围可以不让癌症从刀下逃脱。他认为在手术中宽带女性患者，不令他们外形损毁，实在是“妇人之仁”。 【1898年】霍尔斯特的的乳房切除术已经开始了他所生称的“一个更根治性的”转变。这时，他开始切除锁骨，直达其下方的一小簇淋巴结。尽管根治性手术的追随者众多，且实行了数十年。实际统计数据证明，乳腺癌患者最终能否幸存，跟医生对乳房进行多大范围的手术，几乎没什么关系，它只取决于术前癌症在多大范围内扩散。然而，面对统计数据，或者写不确定因素，它们并不能阻止其他外科医生采用激进的手术。“越是根除，效果越好。”在这种旗号下，手术朝着越来越无畏，激进的极端路线发展。纽约外科医生亚历山大.布朗西维格发明了一项“完全盆腔清除术”，这种治疗法极其艰难且消耗体力，即使是最得霍尔斯特的真传的外科医生，也需要在手术中暂停休息、变换姿势。此后，尽管多位霍尔斯特的的学生尝试不切除过多的组织，但外科医生仍难以逃脱根治理论的影响。 【20世纪50至60年代】根治性乳房切除术渐渐变得“特别根治性”，最后发展成“超级根治性”，这是一个异常病态的毁形过程。在这个过程中，外科医生一般要切除乳房、胸部肌肉、腋窝淋巴结、胸壁，偶尔还包括肋骨、部分胸骨、锁骨及胸内淋巴结。妇女们用仰慕和敬畏的口吻写信给她们的医生，恳求他们不要吝惜外科根除术，仿佛外科根除术是一种能使他们拜托癌症、恢复健康的神秘仪式。 【1967年】由此时起，费舍尔成为美国乳腺与倡导外科辅助治疗项目的新任主席，并着手测试根治性乳房切除术、简单乳房切除术还有手术与放射疗法相结合的疗效区别。1981年，试验结果终于公之于众，三个实验组的再生率、复发率、死亡率和远端迁移率在统计学上没有任何差别。接受根治性乳房切除术的那一组，付出了身体不健全的沉重代价，却没有在存活率、再生率和死亡率方面获益良多。1891年到1981年将近一百年的时间里，大约有50万妇女接受根治性乳房切除术“根除”癌症。其中许多人是自己选择的，也有许多人是被迫的，还有很多人根本就没意识到他们可以选择。当根治性手术被证明失败的时候，整个外科手术文化也随之消融。如今根治性乳房切除术已经很罕见了。 ________________________________________ 化学疗法 【1828年】柏林科学家沃勒通过煮沸普通无机盐氰酸铵合成出原本由肾脏才能产出的尿素。这简直就颠覆了对生物体的全部观念：几个世纪以来，人们认为生物体内的化学反应都带有某些神秘特质，一种无法在实验室复制的活力本质。 【1845年】贝内特认为白血病是血液化脓（实际上，白细胞往往是感染的重要标志）。 【1847年】魏尔啸并未发现白血病死者的身体有任何伤口或者化脓之处，白血病导致的脾脏增大也无法解释。最终将白血病命名为“leukemia（白血病）”。 【1878年】医学院学生保罗.埃尔利希发现苯胺衍生物只对细胞进行了局部染色，某种特定结构因着色被凸显出来，而其余部分则被忽略。 【1882年】埃尔利希又发现了分歧杆菌是是肺结核的病因。几年后又发现，某些毒素注入动物体内后能够产生“抗毒体”，它以超长的特异性结合毒素并使其失活。因此，他推断应当能够找到一种人工合成的物质，它可以针对某种疾病产生真正的、特异的疗效，而不仅仅是缓和病症。这种有疗效的物质，必须能直接消灭引起疾病的微生物。这些微生物只有在与化合物有特别关系、有特异亲和性时，才会被杀灭。 【1910年】埃尔利希宣布发现了一个有“特异亲和性”的分子，“化合物606”可有效对抗一种恶名昭著、且能引发梅毒的微生物——梅毒螺旋体。这证明了疾病只是病历上的锁，有待正确的分子将其解开。 【1917年】比利时小镇伊普尔的英军驻地收到芥子气的攻击。氮芥所造成的短期伤害很多，士兵伤亡巨大。但真正值得注意的是生还者的骨髓情况异于常人，正常的造血细胞已经干瘪，骨髓怪诞得像烧焦、炸毁的战场，明显的衰竭了。 【1942年】古德曼和吉尔曼着迷于毒气杀死白血细胞的能力，并尝试用芥子气静脉注射淋巴瘤患者。它成功了，药物在人体内产生了缓解作用。但接下来的复发不可避免，软化的肿瘤又重新硬化。芥子气的成功鼓舞了早期的化疗师。 【1944年】伊莱昂发现6-MP，其被用于治疗急性淋巴细胞白血病。治疗后的几天内，骨髓和血液中的白细胞就会减少、消失。但这样的情况只能维持数周，之后就会再度复发。 【1946年】法伯尝试让白血病患儿服用叶酸，以求他们恢复正常造血。实际情况却是加速了白血病的恶化，病人的白血病细胞暴增。 【1947年】与服用叶酸相反，法伯尝试让白血病患儿服用叶酸拮抗剂，结果反应很显著，白血病原始细胞逐渐在血液中减少，几乎消失殆尽。 【20世纪40年代】希尔提出通过随机派分病人接受治疗，以消除医生选择病人时的偏好，加强中立性，从而更好的检测假说是否正确。希尔的方法从此被永久的奉为经典。这是对于医学家来说，评价所有干扰因素最严格的方法，最不容易产生偏见的方法。 【1956年】李敏求认为绒毛促性腺素是绒毛癌的标记，他在病人肿瘤已经不见的情况下，固执的持续给药。国家癌症研究所听闻后，认为李敏求在患者肿瘤已经不见的情况下继续化疗实在伤害他们。于是指控李敏求在人体上做实验，将其开除公职。实际上，过早停药的病人不可避免的复发了癌症，而用李敏求方案治疗的病人，没有复发。李敏求以自己的职业为代价，无意中发现了一个深刻但基础的肿瘤学原理——癌症治疗必须在每一种可见迹象都消失后，仍然继续保持系统的治疗。 【1957年】对比使用单一药物治疗白血病，或同时使用两种药物治疗。结果是当结合使用甲氨蝶呤和6-MP时，缓解率比单一用药高2倍以上。 【1959年】更加危险的领域，先以两种药物治疗病人让病情达到完全缓解，然后在接下来的几个月中接受更多的药物治疗或服用安慰剂。结果，接受更密集治疗的那组病人，其疗效更长久稳固。 【1961年】弗雷瑞克尝试使用四种药的化疗组合（VAMP），病情的缓解效果可靠且持久。但不久后患者的病情复发了，它们带着程度不一的神经性症状回到研究所，然后陷入昏迷。骨髓活检很干净，体内未发现癌症。但是，白血病细胞侵入神经系统，导致出人预料的快速死亡。是身体自我防御系统破坏了癌症治疗的结果。大脑和几岁被一个由细胞密封的血脑屏障所隔离，它能组织外源化学物质进入大脑，正是这个保护人类的机制夺走了患者的生命。 【1962年】帝国化工工业公司的英国化学家团队发明了雌激素拮抗剂。 【1965年】密歇根州大学生物物理学家伯纳特.洛森博格发现顺铂可以利用它化学上的活性分子臂来攻击DNA，它与DNA胶连，进而不可逆的破坏它，迫使细胞停止分裂。 【1968年】所谓的全面疗法：组合六种、其中甚至八中化学毒素彼此混合搭配，以获得最大的效果；讲化学药剂注射到浸入几岁的液体，逐步灌入神经系统，打破血脑屏障；用高剂量的放射线照射颅骨，杀死脑内残余的癌细胞；治疗应持续两年，甚至三年。（研究医生也将其成为“全面地狱”）1979年的数据说明，全面疗法治疗的八成患者，在化疗后仍未复发，也就是说“治愈了”。从此，儿童急性淋巴性白血病不再被认为是不可治愈的了。 【1969年】使用雌激素拮抗剂被发现可以用于治疗乳腺癌，患者的肿瘤明显猥琐，肺转移瘤缩小，痛感消失，淋巴结也软化了。许多对药物产生反应的人还是复发了，但实验的成功是无可争议的。取得成功的，不是以经验试错法摸索发现的细胞毒药，而是针对癌细胞的特定通路设计的药物，促使转移性肿瘤得到缓解。 【1973年】生化学家克雷格.乔丹发现表达雌激素手提的癌细胞对三苯氧胺是高度敏感的；而缺乏雌激素受体的癌细胞，则对其毫无反应。至此，百年前在英国观察到的乳腺癌女性患者摘除卵巢后，术后不稳定、应答反应有好有坏现象背后的原因，终于真相大白。在癌症研究史上，第一次由一个核心分子逻辑把药物、药物靶向受体及癌细胞结合在了一起。 【1974年】埃因霍恩将顺铂与另外两种药物结合起来，看是否能增加反映的效果。在一位无助的睾丸癌病人身上施行治疗，结果发现疗效显著且持久，这在癌症治疗史上是闻所未闻的。顺铂是将癌症病人置之死地而后生的经典例子。到1978年为止，基于顺铂的化疗已经成为癌症治疗的新风尚。高剂量的组合化疗取得了一个又一个的胜利。出现的一些新鸡尾酒疗法，如使用七种药物联合治疗治愈了伯基特淋巴瘤。用联合化学疗法击败另一种侵袭性肿瘤的事实，大大鼓舞了研究所人员的信心。 【1975年】伯纳东纳报告说接受辅助疗法（乳腺癌乳腺切除后施行多个药物的联合治疗）可以阻止约1/6的乳腺癌受治妇女的复发。 【1986年】王振义发现使用针对迅速增长的细胞的药物，存进癌症患者缓解并不尽如人意。但通过使用反式视黄酸催熟白血病早幼粒细胞，可以达到持续数月的显著缓解。结合反式视黄酸和标准化化疗后，75%的病人永不复发，这个治愈率在急性早幼粒细胞白血病的历史上闻所未闻。 【1992年】化疗药物的剂量一直受限于患者骨髓的接受程度。人们开始考虑如果骨髓这一最深处的蓄病池都能被高剂量的药物烧光，癌症可能就没有抵抗能力了。因此，沃纳.贝兹沃达通过自移植骨髓的方式克服“剂量限制的障碍”。然而，患者的在经历大剂量化疗带来的痛苦的同时，并没有享受到治愈成果。 【1993年】德鲁克针对慢性粒细胞白血病的Bcr-abl的激酶抑制剂（以后发明的格列卫）靶向药物实验获得了出乎意料的成功，小鼠体内的肿瘤在数天内就消退了，而正常血细胞安然无恙。 【1998年】斯拉蒙公布接受郝塞丁治疗患者（中晚期、转移性癌症患者）的结果，接受郝塞丁治疗的女性比对照组平均多活了四到五个月。 郝塞丁是针对Her-2为阳性的乳腺癌患者制造的靶向抗癌药物。 【2000年】沃纳.贝兹沃达承认自己篡改了部分研究数据，他的倒台给大剂量化疗的雄心重重一击。 【2002年】2000年前慢性粒细胞白血病是重病，平均生存期是三到六年，如今，这是一种病程缓慢的白血病，预后良好，只要他们终生服用格列卫，通常都能颐养天年。 【2003年】针对早期乳腺癌患者的郝塞丁治疗结果显示，接受郝塞丁治疗的女性整体生存率增加了33%。 ________________________________________ 放射疗法 【20世纪初】1902年居里夫妇发现镭后，外科医生已开始使用X射线辐射治疗肿瘤。 【20世纪30年代】瑞士放射学雷内.吉尔伯特展示了放射能有效、神奇地消灭霍奇金病的肿胀淋巴结。但吉尔伯特的病人们在治疗后都会复发，而且常发生在紧邻放射区域的淋巴结里。 【1958年】彼得斯观察到，让X射线不仅照射一个肿起的淋巴结，而是整个区域的淋巴结，这样的放疗能显著增加霍奇金病早起患者的长期生存率。 【1963年】卡普兰对疾病早期的病人施用仔细、严格的放射治疗。并且在实施放射治疗之前，殚精竭虑地给病人分类（早起、局部的癌症往往与广泛扩散的转移性癌症有内在的不同；即使同一类型的癌症也是如此）。通过严格限定治疗的病人，卡普兰显著地提高了成功概率。他的成功，是因为他选对了目标。霍奇金病，在很大程度上讲是一种局部疾病。如果霍奇金病的淋巴瘤在体内运动得更加随意，以及如果扩散的神秘区域更加常见的话，那么卡普兰这种划分的策略即使附以不厌其烦的详细检查，也会从根本上注定失败。卡普兰并没有试图调整疾病去吻合药物，他学会了让药物去适合正确的疾病。 ________________________________________ 了解敌人 【公元前2500年】一位古代医生印和阗在莎草纸上描述了48个病例，包括了手部骨折、皮肤的多孔洞溃疡、头骨破碎等。每个病例，他都做了解剖描述、诊断、总结和预后。唯独第45个病例（乳腺癌）的治疗项下，只写了短短的一句：“没有治疗方法”。 【20世纪20年代】人类已知的唯一致癌因素，就是环境中的致癌物，比如镭元素、有机化学试剂，烟灰或石蜡。 【1713年】外科医生波西瓦.帕特主张煤烟是阴囊癌的诱因。 【1761年】伦敦的一位业余科学家兼药剂师约翰.希尔生成发现了一种隐藏在看似无害的物质里的致癌物，他认为鼻烟能引起嘴唇、口腔和咽喉的癌症。 【1872年】巴西眼科医师希拉里奥.德.戈维亚发现成视网膜细胞瘤（即现在所知的眼癌），报道遗传因素“存在”于基因中，并引发癌症。 【1902年】魏尔啸假说人类生长的本质为：增加细胞的数量（增生）；增大细胞的体积（肥大）。并据此发现了典型的病理性增生——癌症。 【1910年】劳斯发现第一个鸡的致癌病毒，并称其为劳斯肉瘤病毒。即负责携带癌症的载体并不是一个细胞，也不是环境致癌物，而是一些潜伏在细胞内的小颗粒。唯一具有这些性质的生物威力，就是病毒。 【1928年】赫尔曼.约瑟夫.马勒发现X射线会极大的提高果蝇中突变的比率。 【20世纪40年代】科学家发现蛋白质执行细胞内大多数的功能。它们形成酶，催化生化反应的触媒，攸关细胞的生死。 【1944年】艾弗里和同事公布运送基因的是一种化学物质，即“脱氧核糖核酸”（或称DNA）。 【20世纪50年代后期】多名科学家发现基因生成蛋白质需要一个中间步骤，一种叫核糖核酸的分子，也称RNA。 【1947年】随着吸烟人数的上升，肺癌变成了“流行病”。卫生部要求医学研究委员会组织专家在伦敦郊区开会，研究肺癌的诱因。 【1948年】多尔和希尔通过调查访谈156位肺癌患者的方式，只找到一个和肺癌有可靠的、无可争辩的关联——吸烟。 【1950年】巴帕尼古拉讲巴氏涂片技术用于宫颈癌的预防性治疗。从此，他大大提前了宫颈癌的诊断时间，由无药可治的侵袭性癌症的迸发阶段，提前到可治愈、可预防的恶性肿瘤阶段。 【1954年】多尔和希尔对全伦敦吸烟与不吸烟的59600名医生的3年跟踪调查发现，肺癌与吸烟的相关性一目了然。所有36例肺癌死亡人员均为吸烟者。 【1958年】爱尔兰外科医生丹尼斯.伯基特发现第一种人类致癌病毒——艾巴氏病毒。 【20世纪70年代】病毒学家发现劳斯肉瘤病毒的致癌能力来自于病毒中的一个单个基因，被称为“src”。src基因进入细胞，编码出极度活跃、过度旺盛的激酶，这种激酶“开启”了一连串的细胞信号，使细胞不停地分裂。缺乏src的病毒既不会诱导细胞增殖，也不会引发转录。 【1969年】克努森宣称与src相反，眼癌中的Rb基因抑制细胞增殖，当这种基因失活（凭借二次突变打击）引发了细胞分裂。Rb是一种癌症抑制基因，与src的功能相反，它是“抑癌基因”。 【1970年】特明和巴尔提出了关于逆转录病毒生命周期的新理论。他们推测，逆转录病毒的基因在细胞外以RNA的形式存在，当这些RNA病毒侵染细胞时，它们用自己的基因制造出DNA副本，整合到细胞的基因中。病毒因此不断地改变状态（从RNA到DNA再到RNA），在细胞的基因组内循环往复，无休无止。 【1982年】国家癌症研究所的研究员发表了他们的发现，ras基因在癌细胞中发生了突变，尔后编码出一种疯狂活跃的被永久锁定在“开启”位置的蛋白质。这种突变体蛋白质不可遏止地产生一种信号促使细胞分裂，并且持续分裂。ras就是人们长期觅寻的人类“本身的”致癌基因。1983年至1993年的十年间，在人类癌症中许多其他致癌基因和抑癌基因被鉴别出来：myc、neu、fos、res、akt（都是致癌基因），和p53、VHI、APC（都是肿瘤抑制基因）。 【1983年】卢克.蒙塔尼耶的团队在一个患有考西波肉瘤的男同性恋的淋巴结活组织检查中，推断发现了RNA病毒，它可以将基因传播到DNA中，并存入人类基因组——形成一种逆转录酶病毒。 【1984年】由于不能进行人体实验，马歇尔自己喝下浑浊的幽门螺旋杆菌培养物，以自身为实验目标证明了幽门螺杆菌是胃部炎症的病因。随后有多项流行病学研究把幽门螺杆菌诱导的胃炎同胃癌联系起来。 【1984年】研究干细胞的生物学家发明了一种新技术，可以向早起小鼠胚胎中引入外源性基因，然后由这些改造过的胚胎生出活的小鼠。这使他们制造出“转基因小鼠”，就是有一个或多个基因被人为地永久修改了的小鼠。 【1993年】靶向治疗。 【2000年】温伯格和哈纳罕发表了一篇标题为《癌症的标志》的文章，总结了癌症的规则。1.生长信号的自给自足：由于致癌基因，例如ras或myc的活化、导致癌细胞获得了自主增殖（病理性有丝分裂）的能力。2.对抑制生长（抗增长）信号的不敏感性：癌细胞可以使肿瘤抑制基因失活，如成视网膜细胞瘤（Rb），通常能抑制生长。3.逃避细胞程序性死亡（细胞凋亡）：癌细胞能抑制和灭活引起细胞正常死亡的基因和通路。4.无限的复制潜力：癌细胞能激活特异性的基因通路，使它们代代增长永远不死。5.持续的血管新生：癌细胞通过肿瘤血管新生获得了从血液和血管里自给自足的能力。6.组织的浸润和转移：癌细胞具有转移到其他器官、侵入其他组织并占据这些器官的能力，因此它们可以蔓延到身体各处。 【2003年】人类基因组计划完成了测量正常的人类基因组的全序列。随之而来的，是对几种人类癌细胞的基因组进行完整测序。最后，癌症基因组测序验证了百年来的临床观察，每一位病人的癌症都是独一无二的，因为每一个癌症的基因组都是独一无二的。正常的细胞都是相同的；恶性细胞各有各的毒性。福格尔斯发现一个癌细胞内通常有11到15中通路失调，这对癌症疗法构成了巨大的挑战。但这至少证明了癌症的突变复杂性不是永无止境的。从此确定了癌症医学的三个新方向。第一个是癌症治疗的新方向，确定任何特定癌症的关键性司机突变，寻找靶向疗法来针对这些基因。第二个新方向是癌症的预防。通过研究试图找出可以预防的致癌物质。第三个整合我们对异常基因和通路的认识，把癌症的行为作为一个整体来进行解释，从而形成更新知识、发现和干预治疗的循环。