【读书半杯茶】《神奇的治愈》－抗生素的发现与现代医药的诞生

《Miracle Cure》the creation of antibiotics and the birth of modern medicine

By William Rosen

1799年12月14日是个星期六。华盛顿总统头天晚上淋了雨，穿着湿衣服跟朋友们吃了饭。这天早上起来觉得不好，请来的医生二话不说，用上放血疗法，到天黑时，前总统百分之六十的血液被放完。华盛顿总统最后一句话说：＂把我好好埋了，不过一定要等三天。＂

这不过是两百年前的事，但当时完全没有办法治好华盛顿总统的病。当时的医生，有人信健康是被四个东西控制：血，痰，黑色的和黄色的胆汁。有人信健康是体内水银，硫磺，和盐的平衡。那时候的医生甚至没有功力和效果的概念。比如他给你水银吃，然后看见你满口的溃烂，口水流个不停，就会说，你看，这药管用。因此而被治死的人不在少数。病人的拉丁语词根原意是：正在吃苦。

这种情况一直到19世纪中叶才悄悄开始变化。当时德国的一些科学家在显微镜下第一次观察到酵母是活生生的生物，而手术后伤口溃烂也是由一些小生物引起的。1872年 Julius Cohn 教授提出细菌的概念，德国科学家Robert Koch和法国科学家Pasteur通过大量实验，证明细菌是引起感染的病原。

与此同时，由于人们对染料的需求，使有机化学的理论知识有大幅提高。早期合成药物的开发，都从染料开始，药厂也常常是染料厂的一部分。人们知道一定的化学物质可以杀死细菌或者使之无法繁殖，并同时开始进行化学合成试验。德国科学家Paul Ehrlich在1910年成功合成了代号606的arsphenamine（Salvarsan),使人类第一次可以完全治愈淋病，也同时生产出人类历史上第一款特效药。1935年，德国病理学家Gerhart Domagk 发现䐵胺类化合物（sulfanilamide)可以有效地治愈链球菌感染（比如鏈球菌性喉炎）。这一系列的药物，让医生第一次可以真正地对症下药。

与此同时，在英国，一场影响人类文明的医药革命正在悄悄发生。

亚历山大·弗莱明是英国圣玛丽医院的一位研究员。1928年夏天他休假回来，发现一个实验碟子中有一圈淡绿色的霉，而碟子中原来在培养的葡萄球菌消失了，弗莱明叫它青霉菌（Penicilium)。他把自己的发现写在一篇文章中。但弗莱明始终不能有效地提取高纯度的青霉素，接下来的几年里也没有特别的进展。

这时期，牛津大学的Dunn School 里，以Howard Florey为首的一群科学家开始着手生物化学方面的工作。1937年，Florey 读到了弗莱明的青霉菌的文章，于是这组人开始了青霉菌的培养、提纯、动物实验。工作是辛苦的，经费奇缺，他们有时收到的赞助数额小到只有二十五镑，直到他们得到洛克菲勒基金会的资助，情况才有改善。1940年5月25日，Florey 给8只小白鼠注射了葡萄球菌，然后给其中四只小鼠先后共四次注射了青霉素。到26日凌晨4点，四只没有注射青霉素的小鼠全部死亡，而四只注射了青霉素的小鼠全部存活下来。青霉素从一个偶然的发现，成为人类历史上最有名的生物化学药剂。

可是，这个时期的英国正处在二战生死存亡的关头。所有的人力、物力都被征调去为战争服务。青霉素的工业化生产，是一个难题。这组牛津大学的科学家们不得不东拼西凑地办事，后来不得不用从邻近医院里＂借＂来的bedpans （中国叫尿盆……）来培养青霉菌。通过洛克菲勒基金，1941年夏天，Florey来到美国寻找帮助。在农业部＂北方实验室("The Northern Lab"）科学家的帮助下，终于找到了工业化生产青霉素的有效方法。1942年3月耶鲁大学的一位医生第一次临床使用青霉素，治愈一位因早产后感染而病入膏肓的病人。接下来的两年里，同样处于战争状态的美国，由政府出面，号召有能力的公司都来申请青霉素生产许可。到1944年，青霉素作为治疗一系列感染病的特效药，被广泛使用。与此相对，德国虽然也取得了青霉素的培养方法，1945年却只能生产治疗50个病人的剂量，因为德国的化学公司把人力资源全部投入到燃料油的生产。

青霉素的发现与工业化生产，有效地解决了一系列细菌感染导致发炎的疾病，对于盟军二次大战的胜利，功不可没。但另外一些疾病，如杀死了世界曾经存在的总人口七分之一的肺结核病，它的特效药的发现，却是走了另外一条路。

在美国新泽西州的罗格斯大学（Rutgers University)的一间实验室，Selma Waksman教授和他的学生Albert Schatz把他们自己广泛收集的大量土壤样品中的各种细菌一一培养出来，再看哪一种有杀死其他细菌的功能。这个做法虽然听起来没什么了不起，但通过大量的实验，科学家们可以系统而有效地发现各种＂新的＂抗菌药物。1943年10月19日Schatz 发现了一个能有效地杀死引起肺结核病的成份：链霉素。链霉素的发现不只是科学上的一个胜利，更由此而创造了一系列影响现代医药工业的实践。除了上面说到的大规模有系统的实验，链霉素的知识产权被支持这项工作的George Merk无偿转让给了罗格斯大学基金，别的药厂只要申请并付一定费用就可以取得生产许可。George Merk 这个富二代为什么这么做，没人知道，学者们认为与他支持二战时期的国家紧密相关。链霉素的临床实验中，第一用到了更科学的统计方法，为未来医药界新药的研究、临床实验立了规矩。＂抗生素＂这个词也由Waksman首创。

链霉素之后，很多化学公司和以前生产维生素、医疗器械的公司纷纷加入新药的研究，比如Pfizer公司的土霉素，就是用与链霉素同样的方法从土壤样品中发现的（叫＂土＂霉素是有原因的）。但这时已在二战之后，Pfizer公司沒有把知识产权轻易转让，而是通过一系列复杂的知识产权的交换，有效地控制了土霉素的价格，把它做成了第一款＂巨无霸＂药品，大发利市。生产青霉素只有5%的利润，土霉素则有30%。而Parke-Davis 公司的氯霉素，则完全实现了市场的垄断。

在医生们终于可以对症下药，好像什么病都可以治好的时候，问题也来了。50年代初，人们发现氯霉素会引起再生不良性贫血（骨髓不能产生新细胞来补充血液细胞），有些新生儿用了氯霉素之后身上发灰（gray baby syndrome )，等等。开始大家不知道为什么，反对大量使用抗生素的声音也很小，但在一间有影响的报纸（Saturday Review of Literature )的一系列报导之后，1961年美国国会终于通过了新的立法（Senator Bill 1522），提高对医药制品的监督，提高新药审批的门槛，把以前＂没时间审批就算通过＂变成＂不通过审批不许上市＂，不再采纳＂证词＂（某人说这个药我用了好）而是使用统计数据来做审批依据等等新措施。有意思的是，医药工业认识到一个有次序的行业是继续发展的必然趋势而支持这项立法。美国医生协会则持反对态度，认为医生才真正知道该用什么药和用多少。

新立法的通过，有效地提高了对新药副作用的控制，却不能完全解决另外的一系列问题。比如，药厂们发现，把这些抗生素掺在饲料中喂家畜、家禽能提高产量，很快抗生素被广泛应用于食品工业。抗生素的大量使用，直接带来了抗药性病菌的出现，而这个趋势直到今天也没有得到有效控制。全美国每年有两百万人因抗药性细菌而得病，其中两万人死亡。90年代，在医院传染上病的病人中，15%会染上抗药性病菌，今天这个数字是60%。与此同时，新型抗生素的研发也停滞不前，直到最近才有少量利用分子生物学理论研发出的新药出现。

这是一部非常有意思的书，其中科学家之间人与人的关系，不同的人在历史上的角色，大药厂利益的争夺又担当不可推卸的社会责任，读来都颇有趣味，颇有启发。

噢，对了，华盛顿总统不是因为受了寒，也不是因为穿着湿衣服吃饭才得的病。冻一下不会让人得病。专家们认为他是因为链球菌感染，才病倒去世。

推荐这本书。

高嵩 6.25.2017