《优雅的守卫者》读书笔记

2023年的第1本书。

关于免疫系统的优秀科普读物并不多。刚刚读完的《战斗细胞》毫无疑问是我读过的书中最好的一本，之后想沿着这个主题做一些加强，于是找到了这本豆瓣评分同样很高的书籍，作者也是普利策奖得主。但坦白说，读完之后颇有些失望，感觉不太清楚作者的写作目的到底是什么，是免疫科普？还是通过描写病人与疾病的奋斗史来励志？整本书的结构乱糟糟的，有好几个病人的故事（坦白说我也不知道写得怎么样，因为看到这些情节我就匆匆翻过了），中间穿插着一些科普知识。科普的部分，相比《战斗细胞》，也严重缺乏系统性，东说一点西说一点，缺乏逻辑的串联。总的来说，是一本很啰嗦的缺少框架的书，作为科普读物来说是不合格的。

Anyway，读完之后也不是完全没有收获。

首先，作者将免疫系统类比为“维和部队”，而不是“战争机器”，还是相当贴切的。如书名所说，免疫系统是“优雅的守卫者”：

你的免疫系统并不是一台战争机器，事实恰恰相反，它是一支维和部队，比任何势力都更追求和睦共处。免疫系统的工作就是在这个狂野的派对中巡逻，时刻注意滋事者，更关键的是把坏家伙们赶出去，同时尽力把对其他细胞造成的伤害降到最低。这不仅是因为我们不想伤害自己的组织，还因为我们的确需要生活在我们体内或体表的外来生物体，包括数十亿肠道细菌。

其次，多了解了一些免疫系统的发展历史。

例如在19世纪中叶，人们发现B细胞来自法氏囊（bursa）或骨髓（bone marrow），而T细胞来自胸腺（thymus），它们似乎在防御中起着重要作用，但具体如何起作用，我们还不清楚。一位曾在圣地亚哥做过研究的日本科学家（利根川进），之后在瑞士的一项发现解释了免疫学中的大爆炸理论：我们的DNA在母体子宫内重新排列，并形成数百万种抗体，这些抗体能够结合并攻击上万亿种不同的抗原。一位澳大利亚兽医（多尔蒂）与一位瑞士移植科学家合作，发现T细胞能够区分外来物和自身。随后，一个俄国人发现（也是最后一个重大发现，在我们对优雅的防御的探索史中出现得出奇得晚），我们有不止一个免疫系统，而是两个。

例如20世纪50年代，欧文提出和梅达沃博士等科学家通过研究双胞胎牛发现了成功移植和免疫系统耐受性的关键秘密，推动了移植手术的成功。之后又通过环孢霉素（批准于1983年的药物，能够阻断T细胞接收进攻信号）突破了同源的限制，支持异体之间的器官移植。

第三，对于免疫系统的一些机制有了更深的理解。具体来说：

关于VDJ重排机制：

这可以说是基因的“大爆炸”，它在你的体内产生了各种各样的守卫者，旨在识别各种各样的外来生命形式。所以，当你跳入一个充满陌生寄生虫的外国湖泊时，你的身体中很可能存在一个能识别这种生物的守卫者——这简直不可思议。是时候庆祝下面的光辉时刻了！当利根川进进一步探索时，他发现了一种描述未成熟B细胞和成熟B细胞之间差异的模式。两种细胞拥有相同的关键遗传物质，但有一点区别尤为显著：在未成熟的B细胞中，关键的遗传物质与一系列其他遗传物质混合在一起，隔离开来。当B细胞发育成一个功能齐全的免疫细胞时，许多遗传物质就会丢失。不仅如此，在每个成熟的B细胞中，丢失的遗传物质是不同的。起初，B细胞里有着大量不同的遗传编码信息，但成熟后，它们将包含独一无二的基因链… 研究人员最终找到了一种简便的方法来定义基因物质的遗传学变化的本质，他们在抗体中标记了关键的遗传物质，并用三个首字母为之命名：V、D和J。字母V代表可变性（Variable），V片段的遗传物质来自数百个基因拷贝。D代表多样性（Diversity），D片段的遗传物质来自几十种不同的基因拷贝。而J片段则来自另外6个基因拷贝。在未成熟的B细胞中，V片段、D片段和J片段是分开的，它们之间的距离相当大。但随着细胞的成熟，除了V片段的一个随机副本、D片段和J片段，它们中间的所有遗传物质都丢失了。当我开始理解这一点时，我的脑海中出现了一条绵延数英里的遗传物质线。突然，三个随机的碎片向前走了一步，其余的便消失了。这些基因片段组合在一起，聚缩进一个细胞，通过数学的力量排列组合，创造了数万亿种不同且独一无二的遗传密码。或者也可以这样比喻，我们身体随机产生了数亿个不同的钥匙，或者说抗体，每一个都与某个病原体上的锁相吻合。许多个抗体结合在一起，至少对我们来说，它们是陌生的遗传物质，这样它们的锁永远不会暴露在人体中。一些抗体所对应的病原体甚至还未出现在这片宇宙中。我们的身体里装满了十分稀有甚至难以想象的锁匙，它们对应着还未出现但某一天可能出现的邪恶实体。为了预防未知的威胁，我们的免疫系统演化成了一台无限机器。

关于MHC主要组织相容性复合体：

T细胞首先会判断受到攻击的是不是你。这个概念被称为主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex），或简称MHC——又来了一个免疫学术语，这对你理解免疫学或许可以说是雪上加霜，难上加难。MHC的最终结果是，它允许T细胞在生命狂欢节里漫游，以避免杀死多尔蒂所说的碰巧在附近的“正常人”。“刺杀行动是精确的，局部的，而且目标非常明确！”“MHC是我们免疫监视系统的核心组成部分，”多尔蒂说，“这是自我识别的关键。”MHC是所有人类基因中最具多样性或多态性的一种。每个人都有大致相同的MHC基因，但它们也都略有不同。它们是免疫系统的指纹。这也是一个人区别于世界上其他人的关键标志之一。这个不同寻常的概念引出了我在研究这本书时遇到的最有趣的科学理论之一。这一理论与择偶偏好、近亲通婚及MHC有关。有研究表明，MHC基因会让人散发出独特的气味，而这种气味是影响人们选择伴侣的一个因素。如果一个人的MHC与另一个MHC太相似，MHC将会起到排斥作用。但如果MHC导致的气味差异足够大，那两人可能就像磁铁一样，相互吸引。这一点从多个角度来看都很重要。首先，它体现了对一定程度多样性的无意识驱动，因为差异性较大的配偶往往能给后代提供更多样的能力。与此相关，它也创造了一种可能性，即免疫系统的起源不仅是为了让我们远离病原体，也是为了帮助我们选择与自己相似但又存在差异的伴侣。事实上，MHC也可能是乱伦变得令人厌恶的部分原因。最后，从更宽泛的角度来看，MHC符合繁衍的需要，尽管二者表面上并无关联，但免疫系统是如此的原始和基本，在演化上必然与之共鸣。这个问题至今无人能够确证，但这是一个可能的理论，位于德国弗莱堡的马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的儿科医生兼研究员托马斯·伯姆博士向我这样解释。他告诉我，随着人类的发展，“我们必须确保我们不会因为同质化而走向灭亡。而MHC正是一种理想的预防机制”。在2006年的一篇论文中，伯姆博士写道：“我提出，这种评估遗传个性的机制最初是用于性选择（sexual selection）的，后来才被纳入免疫防御系统。然而，至于这个原始系统究竟是为对抗自我反应可能性而启动的暂时性机制（后来被MHC取代），还是直接演化成MHC，目前还不清楚。”尽管这一理论中有一部分仍是猜测，但它说明了一种可能，即免疫系统是人类存在的基础，是物种的一部分本质。

关于B细胞和T细胞的”冗余“？

我之前提过，T细胞和B细胞和免疫系统的其他核心方面，已经存在了约5亿年，我们优雅的防御系统的基础可以追溯到地球上其他颌类脊椎动物的演化时期——这包括许多类别，如鲨、鳐和魟等。库珀博士已经成为免疫系统演化方面的权威，他解释说：“它们有和我们相似的免疫系统、胸腺，可以制造T细胞。”即使演化令生物走上陆地，使它们（或我们）成为两足动物，让我们转变了交流方式并有了制造现代工具的能力，但免疫系统在很大程度上仍保持不变。如果你想要寻找一个不同的免疫系统，（至少在这个星球上）你需要回到一个遥远的生物分化节点，在那个时刻，有颌的脊椎动物从无颌的脊椎动物中分离了出来。这告诉我们，虽然两类免疫系统会有所不同，但某些防御功能似乎对生存来说是至关重要的，其中一个功能就是冗余。在B细胞和T细胞这两种系统中都有许多分子和细胞，包括一些蛋白质，它们做着几乎相同的事情——无论是在攻击、诱导攻击还是在减缓攻击方面。为什么有这么多冗余？例如，库珀博士曾问过，为什么同时需要T细胞和B细胞？难道一种特殊化细胞还不够吗？难道其中一个系统就无法顺利演化到足以保护我们的程度吗？库珀博士指出，除了一个基本的证据外，这些问题的答案仍然难以捉摸：如果它们不是同时必要的，它们就不会同时存在——“我们不会保留那些没用的东西”。

关于对中性粒细胞和嗜酸性、嗜碱性粒细胞的理解：

事实上，T细胞和B细胞，也就是淋巴细胞，只占白细胞总数的40%。单核细胞大约占5%。白细胞大部分是由中性粒细胞组成的，它们既是间谍，又是刺客。梅契尼科夫最初观察到的细胞正是中性粒细胞，他随后进行了深入的研究。中性粒细胞占我们白细胞的一半以上，50%~60%。我们现在知道，它们在身体上的工作有点儿像冷战时期的间谍——一个致命的间谍，这个间谍会静静地观察和倾听，寻找麻烦，偶尔卷入暴力之中。中性粒细胞的旅程始于骨髓，这些守卫者们在那里出生，再进入血液循环。中性粒细胞可能会在组织或器官中停留一段时间，寻找病原体，如果没有发现异常，就会返回到血液中，继续监测和嗅探。它们能捕捉到病原体的气味或化学物质的释放。当它们“嗅探”到这样的物质时，中性粒细胞就会从血管中挤进出现感染的组织。中性粒细胞被这种感染吸引，开始吞噬入侵者，然后中性粒细胞会释放出一种叫作酶的化学物质，它可以消灭病原体。这是一件暴力的事情，它让中性粒细胞耗尽自身，好比一只用掉蜂针的蜜蜂。中性粒细胞开始溶解，形成可消化的细胞块，这些细胞块可以被更具清洁功能的细胞清理掉。在生命的狂欢节里，中性粒细胞是第一位响应者。我之前提到的美国国立卫生研究院过敏和传染病研究所所长、当代最有影响力的科学家之一安东尼·福奇说：“如果你的手擦伤了并发生了感染，最先到达伤口的细胞便是中性粒细胞，巨噬细胞也会随后到达。”他的故事最终与鲍勃·霍夫的故事紧密交织在一起。霍夫曾与艾滋病毒做斗争，打成了平局…另外两种守卫者在体内的浓度要小得多，它们是嗜酸性粒细胞（不到白细胞总数的5%）和嗜碱性粒细胞（不到2%）。二者被统称为粒细胞[1]，这个名称反映了它们的功能。这些细胞含有微小的酶颗粒，可以消化和消灭病原体。此外，20世纪70年代的一项实验涉及另一种免疫细胞——自然杀伤细胞。这一发现很有趣，它让我们对免疫的基本构成有了更广泛的理解。在科学的叙述中，T细胞和B细胞一直占据首要地位，但这种说法越来越站不住脚。

关于干扰素：

科学家们发现了干扰素的一个关键特性，它能激活相关基因，令细胞产生能攻击病毒的化学物质。也正是在20世纪70年代，干扰素被确认是一种有着若干亚型的蛋白质。或许之后它将会具有广泛的适用性。事实证明，确实如此！尽管它目前已不再是一线治疗手段，但曾经有一段时期，以干扰素为基础而研制出来的药物市值高达数百亿美元（一度居于领先地位）。像肝炎等疾病，以前就需要注射干扰素和利巴韦林混合制剂。干扰素正是通过向免疫系统发送攻击病毒的信号来增强人体自身防御能力的… 他们花了四年时间，终于在1980年发表了一篇论文，描述了干扰素的纯化形式，令操作、测试这种物质并将其转化为药物成为可能。最终，研究人员确定了三种类型的干扰素：α干扰素、β干扰素和γ干扰素，很久之后，还确定了λ干扰素。完全理解这些干扰素的角色需要花费很长的时间。但我们不妨先来看看α干扰素（包含12种相关蛋白的家族）这种微小却强大的分泌物的重要性和作用。佐恩告诉我：“这是我们的身体应对外来病原体、病毒或肿瘤的第一步，也是第一道防线。”我能猜到读者此时也许会露出困惑的表情，对着书或者电子阅读器皱起了眉头。之前不是明明已经介绍过第一道防线是其他的细胞或物质吗？你的疑惑没错，你也没有遗漏什么。真实的情况是，免疫系统的功能存在重叠，有时第一道防线是冗余的，有时第二道防线是冗余的。这个生命狂欢节是来者不拒的鸡尾酒会，如果不能尽情放肆、包罗万象，那么它将毫无意义。当然，还有其他令人抓狂的事情。一些演员会使用不同的策略，在晚会上表演，而这些常常是交叉发生的。不仅如此，佐恩解释说：“很多不同的细胞类型都能产生干扰素。”比如，一种病毒钻进你的鼻子或者滑进你的喉咙后，会与健康细胞发生相互作用。当细胞检测到与外来病原体一致的分子后，在微小的细胞内，一种类似超级计算机的处理过程便开始了，随后则会导致蛋白质的变化，进而分泌α、β和λ干扰素。当然，细胞也可能会死于入侵，但在它屈服之前，会设法通过蛋白质的变化来产生干扰素。这样一来，周围的其他细胞就能发现干扰素的存在。“链式反应就这样开始了。”佐恩解释道。它可以覆盖一个独立的区域，比如一个器官，也可以在几个小时内扩散至全身。一个接一个的细胞开始接收信号并产生干扰素和其他能保护细胞的蛋白质。一旦开始，干扰素就会像它的名字一样，诱导产生能干扰病毒自我复制能力的蛋白质。不过，副作用也随之而来。佐恩解释说：“当干扰素被分泌时，你会感到不舒服。它会引起疼痛，你会感觉很糟糕。”你的行为正在被改变——不是被病毒直接改变，而是被它引起的反应改变。病毒入侵是一件很普通的事情，人体早期的预警系统会引发一连串的炎症反应。这也会让你感觉很糟糕，就像我之前描述的那样，又累又疼又热。你的速度会被拖慢，这其实对你的身体十分有益，因为这样能把你身体的资源用于对抗病毒，而不是用于工作或慢跑。你的防御系统需要调用你有限的能量。

关于细胞因子：

细胞因子是细胞分泌的一种物质，它能刺激其他免疫细胞的活动。它是一个信使，可以由干扰素或其他免疫系统成员派出。在生命的狂欢节里，当一个外人闯入这个聚会时，免疫细胞可能会向另一个细胞发送大量的细胞因子——通信的脉冲信号。这很好地证明了免疫系统具有一个电信网络，就是这样。我们的防御网络正在向全身发送信号。以发烧为例，信号被送达大脑里的下丘脑（温度调节的神经区域中心）。随后，该信号会在身体内传播，号召其他细胞刺激发烧。干扰素的工作原理与此类似。免疫系统的通信网络在功率、速度和覆盖范围上都能与这个世界上发明的任何一个通信网络相匹敌。（请留意，硅谷的同学们！）单核细胞在我们身体的星系中发出信号，它不需要电线就能做到这一点，而且距离要比实际的细胞大几百万倍。“这些通信基本上是无线的。一个细胞不需要接触另一个细胞。”福奇博士如是说。该系统“具有可塑性、灵活性，而且极其复杂”。“它就像是一台超级计算机。”

关于Toll样受体：

先天免疫系统通知适应性免疫系统：请求支援。集结重兵。先天免疫系统可以扫描生物体，找到病毒和细菌共有的少数关键识别标记之一。例如，大多数细菌都有游动的尾巴。Toll样受体就负责扫描这些标记。它们要么会寻找一种被称为脂多糖的特殊大分子——可用于革兰氏阴性细菌（如大肠杆菌）的表征，要么会寻找与病毒相关的核酸。现在请你比较几种情况，一种是你被猫咬了，另一种是你吞下了香蕉。在第一种情况下，猫的唾液滴入你手上的伤口，引发免疫细胞的级联反应，它们穿过扩张的血管，使伤口发红发热。在事发现场的细胞中，包含表面带着Toll样受体的巨噬细胞和树突状细胞。受体可以立即判断进入体内的外来物质是否具有主要病原体的特征。如果一种病原体——比如一种有害细菌——出现了，免疫系统不仅会发动一线攻击，而且树突状细胞（现在我们知道它是病原体）也会开始寻找T细胞和B细胞的旅程，以提供更具有针对性的防御。相比之下，当你吃香蕉时，食物会向下进入你的胃和肠道。肠道会分解食物，营养物质得以进入体内。当这些营养物质被分解时，它们看起来很像“自身”，因此不会引起免疫系统的注意，或者我们优雅的防御系统会将营养物质的碎片识别为外来物，但看不到病原体的任何特征。于是它们会被身体接纳，被允许在生命的狂欢节里留下来。Toll样受体的作用代表了人类与外部世界之间的一种关系，这种关系与我们的存在一样古老。它经历了演化的各个时期，人类的遗传密码已经有能力扫描成千上万病原体共有的远古标记。在2002年的一篇论文中，詹韦博士和麦哲托夫博士这样描述它：先天免疫系统是一个普遍且古老的宿主抵御感染的形式。这些受体演化出了识别由微生物病原体，而非宿主产生的保守代谢产物的能力。对这些分子结构的识别使免疫系统得以区分感染性的非我和非感染性的自我。而Toll样受体在病原体识别、炎症和免疫反应的启动过程中起着重要的作用。因此，Toll样受体对微生物的识别，有助于启动对微生物病原体的抗原的适应性免疫应答。我们生来就有原始的检测机制，不仅可以辨别什么是外来的，还可以辨别什么是病原体。作为一线防御，先天免疫系统的分子能识别一大类病原体，并向T细胞发出信号：你刚刚确认为外来物的东西是坏的——去杀了它。

关于CD4+和CD8+T细胞：

人体内存在两种截然不同的T细胞，即核心免疫细胞士兵和将军。“在这一点上，两种细胞在显微镜下看起来是一样的。”福奇博士说。当时发现的两种主要的T细胞具备特有的温和性，包括CD4+T细胞和CD8+T细胞。CD4+T细胞被称为辅助性细胞，它们会被其他免疫系统细胞诱导，从而发挥作用；CD8+T细胞则是杀手，它们负责那些脏活儿。或者，如果你愿意的话，可以将CD4+T细胞看作将军，而CD8+T细胞则是士兵。

关于逆转录病毒：

什么是逆转录病毒呢？它是一个邪恶的小混蛋，比你平时遇到的病毒更狡猾。逆转录病毒需要最基本的遗传学解释。DNA是生物的总体规划，它决定了一个有机体的性状和特征。RNA则帮助执行计划。我认为DNA是建筑蓝图，而RNA是总承包商。RNA将计划付诸行动，并指示许多如细胞和蛋白质那样的“分包商”。逆转录病毒中存在着一个新的、意想不到的转折。在逆转录酶病毒中，RNA成了病毒般的存在；它承建了病毒的一切。病毒般的RNA被装备了一种特殊的酶，这种逆转录酶会导致一种叫作逆转录的过程，它会把RNA转化成DNA。换句话说，该病毒使DNA指导RNA这一经典遗传过程发生反转。在这种情况下，RNA会先变成了DNA，随后DNA便整合到宿主细胞核中，成为被感染的生物体自身DNA的一部分。因此，这种病毒本质上是利用生物体来复制自己——这样的复制很难被发现。然后，它会以病毒RNA的形式释放到细胞外，去感染另一个细胞，如此循环往复。当加洛博士参与进来时，这一点已经得到了普遍的理解。他是第一个在人类身上发现逆转录病毒的人。它被称为人类T淋巴细胞病毒1型，HTLV。这是一种感染T细胞的逆转录病毒。我们现在对它的了解比当时所掌握的要多得多。根据位于伦敦的（英国）国家人类逆转录病毒中心的数据，我们现在知道，这种病毒存在于一部分人中，它在世界上某些地区的携带比例高达1%。该组织指出，大多数体携带这种病毒的人通常多年都不会发病。不知何故，免疫系统会对其进行充分的检查；每20个携带者只有一个人会患病。这种病毒导致的其中一种疾病便是成人白血病。这就是加洛博士一直在寻找的东西，他发现了它与癌症的联系。他还发现了逆转录酶病毒的一个重要标记，这也是我要讲这个故事的部分原因。感染者的CD4细胞计数较低。在那场致命的瘟疫还没有被称为艾滋病之前，最早的研究人员就有了第一个线索。它与一种人类逆转录病毒有一个共同的特征。“人们认为：它攻击CD4阳性T细胞。有什么东西在屠杀这些细胞，也许罪魁祸首就是另一种逆转录病毒。”福奇博士说。

关于对HIV的先天免疫：

很多所谓的精英控制者，像鲍勃这样把HIV限制在一定范围内的病人，都有一个能影响免疫系统识别入侵者的方式的基因。具体来说，他们都有一种名为HLA–B57的基因变体，其中HLA代表人类白细胞抗原。这是多尔蒂博士和其他人多年前发现的主要组织相容性复合体MHC在人类身上的体现，他们因此获得了诺贝尔奖。HLA在帮助人类免疫系统区分自身和外来物方面起着至关重要的作用。在鲍勃和其他精英控制者体内，B57这个关键基因似乎有些不同。在第一次对精英控制者的研究中，13人里有11个拥有这种基因。相比之下，整个人群中只有10%的人具有这样的基因。这是一个非常重要的发现。它从本质上确定了免疫系统的一个潜在的遗传基础是可以抵抗这种类型的瘟疫的，这个关键的DNA片段将开启T细胞对HIV的有效免疫。

关于PD-1和PD-L1：

这是因为免疫系统有很多这样的机制来减慢、关停自己，防止过热。而癌症恰恰是利用了这些安全机制来生存。T细胞上的自毁受体被称为程序性死亡（programmed death），简称PD。癌细胞上有一种叫作PDL–1的分子，它是一种程序性死亡配体（programmed death ligand），能与T细胞上的PD受体结合或连接。在杰森体内，恶性B细胞蔓延生长并利用PDL–1抑制了免疫系统的攻击。与此同时，因为免疫系统已经接收到癌症是“自身”而非外来的信息，免疫系统实际上已开始保护和支持癌症。列索欣博士说，看起来“肿瘤控制了免疫系统”，“还说着：‘我没事。我只是想让你帮助我成长。’”人们很容易把癌症拟人化，认为它狡猾又老谋深算，但实际上，癌症同样是令我们自己或者任何其他物种、机体得以生存的演化产物。当我们体内发生突变时，如果它已经发展出躲避我们身体防御系统的能力，它就会蓬勃发展。我们在一生中不断被大量恶性细胞搅得不得安宁，而只要屈指可数的几个恶性细胞，就足以关停我们的免疫系统，导致恶性肿瘤的暴发。“这基本上是一种实时的演化，一种达尔文式的生存系统。”列索欣博士说。就血液癌症而言，虽然具体的机制仍在探索中，但列索欣博士提出了一种假设，认为癌症来自演化过程中幸存的突变，它们发展出了一种关键的适应机制，使它们能够“利用免疫系统或逃避免疫系统”。

关于CTLS-4和CD28：

T细胞可以攻击入侵者，也可以组织攻击。研究人员发现T细胞表面的分子与免疫系统的其他部分，即B细胞和树突状细胞上的分子结合。换句话说，科学家们完成了拼图，却看不明白拼图的图案，或者说不知道这个拼图到底是什么意思。他们发现T细胞表面的一个关键分子叫作CTLA–4，另一个是CD28。还有一点需要补充：CTLA–4和CD28都可与B7–1和B7–2的配体结合，它们也被称为CD80和CD86。在伯克利，艾利森实验室的一名博士生进行了一项实验，他从一只小鼠身上取出肿瘤，放入试管，然后注入外来基因。注射这些基因的作用是使肿瘤细胞产生一种名为B7–1的分子，这种配体能与T细胞上的CTLA–4和CD28受体结合。随后，研究人员将T细胞注射到试管中，结果T细胞被B7–1吸引，对肿瘤发起了大规模攻击，最终消灭了恶性肿瘤。克鲁梅尔与艾利森就是从这个地方开始合作的，而艾利森因为后来的研究获得了2018年诺贝尔奖。艾利森和克鲁梅尔决定对CTLA–4做进一步的实验，这是另一个与B7–1和B7–2结合的分子。他们很快注意到一件奇怪的事：当CTLA–4被吸引并与配体结合后，免疫系统没有像小鼠实验中那样增强。相反，免疫系统似乎被抑制或完全没起作用。“我想，我们得弄清楚CTLA–4做了什么。”艾利森想。这件事困扰着他。克鲁梅尔和艾利森提出了一个问题：如果CD28导致T细胞增殖，而CTLA–4似乎没有起作用，那么将这些因素结合起来会发生什么？他们发现了一个转折点。刺激CD28能够导致T细胞数量增加，免疫反应增强。但当CTLA–4加入后，T细胞的反应水平则会下降。而且，CTLA–4越多，增殖的T细胞越少。这表明，CTLA–4非但没有增强免疫系统的反应，反而导致了它的减弱，甚至关闭。他们意识到他们正在做一件大事。克鲁梅尔设计了一个化学过程，可以产生不同水平的CD28和CTLA–4，这样他就可以精细调控所产生的T细胞的数量。那是1994年的事。克鲁梅尔说：“我们可以把T细胞数量调高调低，就像调节立体音响一样。”或者，我们可以这样比喻：“我们找到了一个热水龙头和一个冷水龙头。我们立即在白板上讨论了起来。”这意味着什么？他们能用它做什么呢？他们开始试验，尝试着各种组合。“在9个月的时间里，从音量控制（或冷热）到每一个我能接触到的动物模型，我们让T细胞生长得更快或者更慢。就在那时，吉姆引入了肿瘤模型。” 之前的实验需要在试管中分离肿瘤组织，然后修改其基因，使其能够刺激T细胞产生反应。这终究是不切实际的。而在新的实验中，研究人员没有对肿瘤做任何处理。它只是一个肿瘤，就像一个可能在我们体内生长的肿瘤，就像在杰森体内生长的肿瘤。它处于自然状态。研究人员并没有改变肿瘤，而是添加了抗体来阻止癌症的诡计以刺激免疫系统做出反应。具体来说，他们加入了一种与免疫系统结合的抗体，这样它就能松开我们优雅的守卫系统的刹车。“令人惊讶的是，我们没有给免疫系统任何关于肿瘤的新信息，”克鲁梅尔说，“有一组本就存在的细胞（T细胞）正跃跃欲试。”当艾利森回首往事时，他对免疫系统的看法与我们长久以来对它的看法大相径庭。他一点儿也不认为它只是一个强大的杀戮机器。相反，他认为免疫系统将杀戮的权力置于超凡的克制之下。免疫系统的主要工作之一就是关闭它的攻击，按下关闭键。而T细胞发出了尖锐的刹车声。“T细胞会得到一个信号，杀死自己。如果这不起作用，人们就会得糖尿病、多发性硬化和狼疮，”他说，“到目前为止，这种负向选择[1]造就了中心耐受（central tolerance），以摆脱T细胞（攻击自身）；90%发育出来的T细胞都被杀死了。”他弄清了CTLA–4的作用。“CTLA–4可以保护你不被免疫系统杀死。”太好了…伦贝格和他的同事们在20世纪90年代末就在研究如何让T细胞的CD28（而不是CTLA–4）接收信号，CD28是接收“出动”信号的地方，CTLA–4是接收“停止”信号的地方。两者都接收B7–1分子的信号。如果B7–1结合了CTLA–4，免疫系统就会停止；如果它与CD28结合，攻击就会继续。伦贝格说，在一些癌症中，“CTLA–4占用了B7–1”。所以我们的目标是从CTLA–4中“置换掉”B7–1，使之能与CD28结合。研究人员通过制造一种能与CTLA–4结合的超特异性抗体做到了这一点。当抗体与CTLA–4结合时，它则会松开B7–1。现在，刹车已经松开了。免疫系统可以攻击肿瘤，把它当作外来的危险，而不是自己的一部分。如果这个方法能起作用，那么它将解放免疫系统，令其完成该做的工作。这个理论是个奇迹。在几天或几周内，人体自身的防御系统就能摧毁一个肿瘤，而这种肿瘤是副作用极强的化疗数月或数年都无法杀死的。T细胞的枪炮解除了封锁，癌症的诡计暴露了。

关于癌症：

一个发生癌变的细胞需要经历5到10种不同的遗传变化。不仅如此，要成为一个“彻底的癌细胞”，这些随机发生的基因事件需要在不同的DNA区域产生特定的变化。例如，一个可能会存活下来并演变成癌症的突变细胞，需要恰好能够向免疫细胞发送信号：不要攻击我，保护我，养育我。“它们能分泌改变免疫细胞的因子。”维尔纳告诉我。例如，“巨噬细胞不再具有炎症，相反，它们保护癌细胞并刺激血管的形成”。这就是癌症利用免疫系统的关键时刻。癌细胞不断生长，被默默地保护着，血管滋养着它，纤维网络守卫着它。CTLA–4的研究先驱艾利森说，肿瘤“正在四处游走，看不见，却在不断生长”。但是“在某一时刻，（肿瘤）达到一定的大小后，它们就无法获得足够的氧气和食物”，艾莉森解释说，对环境而言，它们太大了。“它们开始死亡”，然后巨噬细胞进入，发生了吞噬作用，肿瘤碎片被清除，接着免疫系统开始提供更多的生长基础设施，就像愈合的伤口一样，同时CTLA–4关闭了攻击。这是免疫系统造成的恶性循环。句号，一切到此结束。免疫系统开始喂养并培育癌症，你那优雅的守卫者叛变了。这意味着，患癌症的可能性在很大程度上取决于一个人遭受伤害或某种特定损伤的频率。这成了一个数学问题。更多的损伤意味着更多的细胞分裂，简单地说，这意味着危险的突变有了更多次发生的机会。当人们吸烟时，肺部脆弱的粉红色组织会产生微小的伤口。几千种化学物质灌入肺中，其中一些不仅会破坏DNA，还会干扰DNA的修复。与此同时，免疫系统的警察和消防队出现了，伤口的愈合过程开始，新的细胞也产生了。一遍又一遍，一根烟接着一根烟，一年又一年。（吸烟是一种慢性活动，而不是像偶尔的篝火那样只是吸入较少的化学物质。）在吸烟的情况下，免疫系统先是清理伤口，并确保没有病原体造成伤害，而恶性细胞也是由这个相同的系统喂养和保护的。这些新细胞中有一些本不该产生，它们不属于我们。而有些细胞因为具有随机突变的正确组合得以生存，它们看起来很像我们自己的，所以免疫系统——这个用来保护我们的系统，成了肿瘤的启动器和保护伞。同样，从关键方面来看，癌症只是一个数字游戏。伤口越多，突变和炎症事件越多，患癌症的可能性就越大。这就是为什么像吸烟这样的事情非常有害。每吸一口烟，风险就增加一分。类似地，暴露在阳光下而不使用防晒霜，会给伤口和炎症反应带来另一个机会，再加上紫外线辐射直接导致的突变，就会增加罹患皮肤癌的风险，比如特别危险的黑色素瘤。进入体内的其他毒素，无论是食物毒素还是化学毒素，也会造成创伤、损害和炎症，或者需要轻微的修复和重建。每一次轻微的攻击都为细胞分裂和免疫系统反应提供了机会，虽然其目的是清障，却也可能导致癌症。基于数学上的确定性，吸烟者在某一时间点上几乎肯定会得癌症。如果你是个吸烟者，你现在可能就有癌症。

第四，如何正确看待我们的免疫系统？免疫系统是守卫者，但过强的免疫系统只会起到反作用。

我在本书中介绍的最大的一个错误观念就是，拥有一个超级强大的免疫系统会更好。广告到处都在敦促你要“提高免疫力！”这是错误的。作为世界领先的科学家之一，福奇博士说，当他听到广告上说可以增强免疫系统时，“我忍不住笑了起来。首先，它的前提是你的免疫系统需要增强，而你其实很可能不需要。如果你的确增强了你的免疫系统，它可能实际上会去做坏事。即使我们从癌症的免疫治疗中获得了非常显著的积极结果，我们也看到了具有非常严重的毒副作用的临床试验。它虽然抑制了癌症，但是带来了一系列让系统紊乱的东西。”一些我们生命狂欢节中最具毁灭性的慢性致命疾病就是在免疫系统有点儿失控的时候产生的，比如疲劳、发烧、胃病、皮疹、器官衰竭、肺充血等。这些影响非常具有破坏性，以至于在某些情况下，我们很难区分病原体和炎症的影响。有时这些影响实际上是自身免疫性疾病。其他时候，人们的身体出现过热、疲劳、痤疮、溃疡、肠胃漏液引起的胃肠不适等症状，都是因为我们优雅的守卫者变成了一位戒严的警察。免疫系统教会我们在合作和接受的基础上犯错误。等式的另一边同样如此。如果你通过药物抑制了你的免疫系统，可能麻烦就要来了。福奇博士从来没有治疗过梅瑞狄斯·布兰斯科姆——她的自身免疫性疾病仍然是难以捉摸的，

莱蒙医生认为保持免疫系统平衡的一个好方法是……吃下掉到地上的食物。正如她所说，她的哲学是，人们不要再对自己所处的世界进行过度消毒了，这样他们的免疫系统就会接触到大量的细菌、寄生虫和其他病原体，并对它们做出反应，数百万年的演化就是这样令免疫系统变得更完善的。这种哲学越来越被广泛接受，被称为卫生假说，其大意是由于过度注重清洁，我们正在让自己的免疫系统疏于训练和活动。“我告诉人们，当他们把食物掉在地上时，请捡起来吃掉。不要用抗菌肥皂。要让身体自己产生免疫！如果一种新的疫苗出现了，赶紧去接种。我的孩子也是这样建立免疫能力的。他们吃到脏东西也没关系。我们家里有动物，它们和我们一起睡觉。如果你的狗在地板上拉屎，当然要清理干净，但不要用漂白剂。你不该只是挖鼻孔，你还应该吃掉挖出的东西。”这，是认真的吗？当然是认真的，莱蒙医生说，为什么不是呢？“我们的免疫系统需要工作。在数百万年的演化进程中，我们的免疫系统一直在遭受攻击。但现在它们无事可做了。”我们优雅的守卫者变得焦躁不安。“但与病人讨论这个问题很难。他们被洗脑了，认为自己的免疫系统很弱。人们看我的样子就好像我疯了一样。”如今，一些常见的自身免疫和过敏患者人数急剧增加。越来越多的证据向我们展示了，我们的免疫系统的平衡是如何改变的，或者说，现代世界是如何破坏它的。莱蒙医生真的疯了吗？你应该挖鼻孔吗？在这里，我将简要地把重点转到日常生活中，亦即在琳达、梅瑞狄斯、鲍勃、杰森和你我的生活中，广泛影响自身免疫和免疫的四个主要因素上。这四个因素是睡眠、压力、肠道和卫生。

人类的发现突飞猛进，开发了疫苗和抗生素等药物。几乎在一夜之间，我们就改变了与免疫系统相互作用的环境。我们改善了饲养和屠宰供食用动物的卫生条件，也改善了庄稼和厨房的卫生条件。尤其是在世界上较富裕的地区，我们净化水质，建造管道工程和生活废水废物处理厂，分离并杀死了细菌和其他病原体。但在很大程度上，我们的免疫系统仍然和之前一样。它的发展和演化使我们能够在特定类型的环境——一种充满病原体的环境——中生存。在某种程度上，我们给了免疫系统很大的帮助，因为它要处理的敌人更少了。然而，在另一个层面上，我们的免疫系统则证明，它跟不上这种变化。从核心层面上讲，是我们自己造成了免疫系统——世界上存在时间最长、平衡能力最强的系统之一——与我们所处环境之间的不匹配。作为一个物种，由于我们强大的学习能力，我们的免疫系统无法与病菌产生经常性的相互作用，而这对训练免疫系统至关重要。它不会接触到我们还是婴儿时那么多的细菌。这不仅是因为我们的家更干净了，还因为我们的家庭更小了（把细菌带回家的大孩子更少了），我们的食物和水更干净了，我们的牛奶被灭菌了，等等。如果没有经过适当的训练，一个免疫系统会怎样呢？它会过度反应。它会受到像尘螨或花粉之类的东西的侵害，以一种反作用、刺激性，甚至是危险的方式，最终发展成我们所说的过敏、慢性免疫系统攻击——炎症。同时，这也会增加自身免疫性疾病的发病率。数字的增长十分明显。

美国疾控制中心的数据显示，1997—1999年间到2009—2011年间，美国对食物过敏的儿童比例上升了50%。类似地，在此期间，皮肤过敏的比例增加了69%，这意味着12.5%的美国儿童患有接触性湿疹和其他刺激性疾病。与本章前面提到的一致，食物和呼吸道过敏的发病率会随着个体收入水平的增加而增加。更多的财富（通常与教育程度正相关），意味着更多的过敏风险。这可能反映出报道这些过敏案例的人的差异，但也可能反映出环境的差异。这些趋势在国际上也可以看到。根据英国免疫学会发表的论文，皮肤过敏“在过去的30年里，在工业化国家的发病率增长了两到三倍，影响了15%~30%的儿童和2%~10%的成年人”。论文指出，哮喘“正在成为一种‘流行病’”。2011年，欧洲有四分之一的儿童患有过敏症。根据世界过敏组织的一份报告，这个数字还在上升。这篇文章指出，移民研究表明随着人们从较贫穷的国家迁移到较富裕的国家，某些类型的过敏和自身免疫性疾病的发病率会有所增加，这一结果是对卫生假说的证明。移居英国的巴基斯坦人比留在巴基斯坦的人更易患糖尿病。报告指出，非裔美国人的狼疮发病率高于西非人。炎症性肠病、狼疮、风湿病，尤其是乳糜泻也有类似的趋势。

通俗来说就是，灰尘、宠物粪便、蟑螂污秽、谷仓前的残渣都远非我们的敌人，它们通过先天和后天两种途径影响着免疫系统。而事实上，阿米什人的孩子们的确更不容易过敏。所以，你应该挖鼻孔、吃鼻屎吗？这项研究并没有说明这一点。但这或许可以解释我们有时会产生的冲动。也许我们正是把一些细菌送进鼻孔来测试这个系统，就像小孩子把很多东西放进嘴里一样。在为这本书做研究的过程中，一位著名的免疫学家告诉我，孩子们应该“每天吃一磅土”。他是在开玩笑，但你应该能明白他的意思了。

过分卫生除了会不必要地强化免疫系统之外，还可能破坏和我们共生的微生物：

尽管抗体工具包分布广泛且深入，但它并不足以确保我们的生存。这就是微生物群如此重要的原因。“人类基因组不足以为健康带来全部的福利，我们需要微生物组的助力。我们需要第二个基因组。所以，我们实际上有两个基因组，我们自己的和我们的微生物组。”玛兹曼尼安告诉我。由于人类和微生物之间存在令人难以置信的合作关系，所以我们可以用一个新术语来描述自己——超级有机体（superorganism）。是的，这是一个科学术语。看到这个词，你应该感觉不错。你是有超能力的，是一个被细菌力量强化的人。但是微生物群具体有什么作用呢？它关乎消化、营养、肥胖（广义地说，就是我们从食物中摄取了多少能量，以及我们如何有效地从食物中获取营养），但同时它还事关焦虑和心情。在这种语境下很重要的一点是，它还关乎我们如何保护自己不受病原体和自身的伤害。这里举一个实例可能会更易于理解。我们现在知道，T细胞的众多变体之一被称为调节性T细胞（T regulatory cell），或Treg。它是我们T细胞的一个强大子集，已被证明有助于抑制免疫系统。整体来看，这是有道理的；它是整个防御网络的一部分，这个防御网络的目的是摧毁派对破坏者，而不是因太过狂热而毁了派对。这样说来，Treg细胞就显得并不那么与众不同了。值得注意的是，如果肠道中没有微生物群，它们很有可能便不复存在。玛兹曼尼安通过小鼠实验发现，当某些肠道细菌缺失时，Treg细胞就无法发育。换句话说，当小鼠体内的微生物群落不完整时，其免疫系统也不完整。玛兹曼尼安和他的同事们还发现，这种细菌有一种信号机制，可以刺激Treg细胞的发育。简单地说，它的工作原理是，肠道细菌通过排列在肠道上的免疫细胞传递信息，骨髓或胸腺中的等待命令的细胞接收到这一信息后，便会获得Treg的身份。玛兹曼尼安用相当直白的语言向我描述了要点。“人体中有很多细胞类型并不存在，因为DNA并没有告诉细胞发育所需的全部信息。”除了Treg细胞，自然杀伤细胞和其他免疫杀伤细胞也似乎都是由细菌触发的。总的来说，玛兹曼尼安的研究还表明，微生物群除了帮助免疫系统抵御外来入侵外，还在抑制免疫系统方面起着关键作用。这是因为——我希望这一点已经很清楚了——免疫系统对我们可以和对入侵者来说同样都是危险的。微生物群承受不起宿主自身免疫系统造成的伤害，即一个过度紧张的警察国家所造成的伤害。阻止身体攻击自身符合微生物组的利益，因此细菌会帮助控制免疫系统。玛兹曼尼安说：“免疫系统就像一把上了膛的枪，当它开火并失去控制时，你就会过敏，就会产生自身免疫性疾病，就会发炎。”玛兹曼尼安的研究有一个强有力的点睛之笔：我们与世界上细菌的关系决定了我们的健康。如果这种关系被破坏，我们的免疫系统也会随之失去平衡。“我们在这里谈论的，”玛兹曼尼安说，“就是现代版本的卫生假说。”

“我们已经远离了传染媒介，但也远离了有益微生物。我的菌群可能不像我母亲的那么复杂，我孩子的菌群也不会有我的复杂。每一代人可能都在逐渐丧失多样性。”我们依靠这些微生物来完成我们的防御，包括减弱我们免疫系统的信号。这似乎是过敏和自身免疫性疾病增加的关键原因之一。没有一个信号会提醒我们：慢下来。不要对花粉有反应。不要攻击自己。卫生假说和微生物组的观点影响了整个人群的健康，也作用于我们免疫系统周围更广阔的环境。我们已经到达了一个转折点，我们与细菌的关系正在发生根本性的转变。细菌与我们在这个星球上共存了数千年。这种关系之所以会改变，是因为我们作为一个物种正在为生存而战，细菌也是如此。这种关系一直动荡不安，但由于人类技术的发展，如抗菌肥皂、抗生素和非有机食品的出现，这一关系也越发紧张。这些进步在某些方面十分伟大，是人类创新的标志，但正因它们如此强大，以至于它们已经急剧地打破了细菌和我们之间原本脆弱的平衡。在一些关键方面，这与其他技术进步类似，带来了意料之外的后果… 我们必须意识到，我们需要与这些远亲共享地球。其次，我们需要社会政策来解决细菌对抗生素的耐药性等问题。至少我们可以更明智地使用技术。就个人而言，我们能做的很少。但是，对那些会对我们的身体和细菌产生整体的负面影响的产品，我们大可不必那么神经质。我们可以选择不含抗生素的食物。我们可以把掉在地上的食物捡起来，清洗干净，然后吃掉。我承认，取得平衡有时很难。毕竟，耐药细菌的崛起让人很难接受一些行为，比如吃下掉在医院地板上的食物，或者在发展中国家旅行时大胆吃肉，尤其是食用养殖过程中没有用过抗生素或未熟透的肉，以免感染耐药菌。最后，我们可以采取的另一个主要的集体措施则是站在科学这一边。这是一个极好的答案，可能是帮助我们纠正细菌平衡的关键。

为什么抑制我们优雅的守卫系统会对我们有益呢？这里的逻辑依然来自演化。如果你的祖先突然面临巨大的压力，比如害怕熊或狮子的攻击，这将有可能导致炎症，进而造成疲劳或发烧。在人类历史的大部分时间里，压力意味着迫在眉睫的威胁，而迫在眉睫的威胁意味着身体需要保持警惕、功能完备，甚至需要一些超常发挥。这就是皮质醇激素的作用，它是由肾上腺分泌的。在压力大的时候，皮质醇的释放比另外两种关键激素（去甲肾上腺素及肾上腺素）的释放稍晚一些。皮质和其他两种激素是相互独立的，却是高度相关的压力通路。第一次释放的是肾上腺素和去甲肾上腺素，它被称为交感反应，涉及中枢神经系统。第二次释放的皮质醇需要更长的时间来实现级联反应；它从大脑进入垂体和肾上腺，并释放糖皮质激素，这是一种天然的免疫系统抑制器。在巨大的压力下，如果你体内有病毒，人体对病毒的战斗就会暂时搁置。毕竟，更大的威胁可是具有尖牙和3.5秒就能猛冲40码的庞然大物。根据加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院研究精神病学和生物行为学的卡曾斯教授以及卡曾斯心理神经免疫学中心主任迈克尔·欧文博士的说法，免疫系统的反应具有“巨大的能量消耗和潜在的附带损害”。欧文博士也是世界上研究免疫系统与大脑、行为（包括压力和睡眠）之间联系的顶尖专家之一。他所说的附带伤害包括发烧、疲劳、肿胀或炎症，所有这些都可能促使人们慢下来休息。但当你面对狮子的时候，这就不是什么好事了。

最后，作者认为人和免疫系统的关系就是相爱相杀。进化论决定了生命的价值是繁殖而不是永生，因此免疫系统在人类繁衍之后就不再承担保护的责任，甚至反过来结束我们的生命。

我想我写的可能是一本关于追求永生的书。免疫学家的旅程正在逼近一个重要节点，使人起死回生。人类正在一群杰出的国际科学家的领导下探寻如何修补免疫系统，这样我们就可以把生命延长得更久。我开始问的第一个问题是：我们要活得很久吗？我怎能不感到惊讶呢？我们会长生不老吗？毫不夸张地说，延长生命的旅程已经成为人类现在的一个决定性特征。如果我们去追求永生，那我们就是可悲的失败者。是的，我们活得更长久、更好，但最好也就是偶尔活到110岁。这是一个暂时的现象。现在我明白了其中一个关键原因，是我们的免疫系统在作祟。你没听错。防御网络（经常被认为是健康的关键，当然，它也的确如此）位于杰森的故事的终点，在我们所有人的故事完结中扮演着关键角色。生命的这种特别的意义，其背后的原因来自免疫系统的几个关键方面，我已在这本书中全部列出来了。一个人需要与免疫系统不断地角力和权衡，才能在生命狂欢节中保持平衡。以伤口愈合为例，免疫系统让我们的细胞分裂，这样我们才能在受伤后重建组织。免疫系统促进新细胞的发育，帮助其获得血液和营养，让生命狂欢节热闹起来。但这种权衡也赋予了恶性细胞茁壮成长的巨大可能性，这种可能性甚至是不可避免的。“每个人都会得癌症。”几十年前发现胸腺作用的雅克·米勒博士在讨论免疫系统和生命的意义时这样告诉我。大脑会衰竭，器官会关闭，肺部会充血。有些是由于我们的防线被瓦解，有些是由于来势汹汹的病原体，但有些，比如癌症，则源自免疫系统本身和疾病串通一气。究其原因，是免疫系统还没有演化到能保护作为个体的我们的地步。它的演化是为了保护我们的遗传物质和整个人类。它在维持我们的生命方面做得非常出色，直到我们繁衍后代。在那之后，它就在倾尽全力结束我们的生命。“演化决定了我们不能永远活着，”米勒博士说，“自然、演化命令你必须为下一代让路。”耶鲁大学学者鲁斯兰·梅济托夫的开创性研究阐明了先天免疫系统，他呼应了这一观点并补充说，我们发明的任何药物都不能让我们长生不老。“没有最终的解决方案。天下没有免费的午餐。如果你治愈了癌症，你将会有更多的神经退行性疾病。如果你治愈了神经退行性疾病，那么百岁老人将难以逃过大瘟疫。没有最终的解决方案，也不应该有。” 但这样的现实也依然存在希望。“我们必须区分生命跨度和健康跨度，”梅济托夫说，“你不想长生不老，但你确实想在年老时保持更健康的状态。”这就是所有这些发明和创新会提供给我们的：长一点儿的寿命和年老时的舒适安逸。它们让疼痛、焦虑、致残疾病变少，让我们不那么脆弱。人类一直在为永生而奋斗，却只能失败，退而求其次。但是第三名更糟糕，它意味着早逝、痛苦。杰森的意义包括两个保持着微妙平衡的相互竞争的原则：我们必须继续奋斗，继续梦想，继续保持所有让我们走到今天这一步的激情，同时还要更好地接受死亡。死亡不仅是不可避免的，不仅受我们的免疫系统的控制，它也对我们的生存至关重要。既要被死亡的恐怖驱使，又要以谦卑和优雅的态度拥抱死亡，这不是一件容易的事情。我们的持续健康在于创造这种平衡，就像免疫系统本身所达到的平衡一样优雅。

以上。