2　无痛五人组

SCN9A基因编码名为Na v1.7的钠离子通道该通道位于支持皮肤与内部器官生命活动的神经中。钠离子通道本质上是守在伤害感受器末端的大门，它通过批准钠离子的流人来激活神经，等正电位的钠离子进入负电位的神经内部，电位间的迅速转换就会促成神经冲动。Na，1。7，这个听上去不太浪漫的称呼其实很好地解释了它的功能。“N”是钠的元素符号，会在该通道内流通；“v”表示神经元细胞膜内外的电压变化；“1。7”则单纯地象征着它是第七条被发现的钠离子通道亚型。需要注意，这一亚型几乎只存在于伤害感受器中，它也在痛觉的制造中出了一份力，因为被它激活的神经会加工肉体传来的危险信息。而当有害刺激物被检测到时，一个“发生器电位”，即神经冲动，会沿着神经移动并到达Na，1。7通道，在这里增强信号，继续沿着神经向上移动，当它穿过脊髓到达大脑时，这个冲动就会正式化作痛觉。
    牛津大学2019年的一项研究表明，Na，1。7本质上是个能调节伤害感受器灵敏度的手柄，对某些人来说，影响这个钠离子通道的基因突变意味着灵敏度被直降到零，4所以纳维德探测危险的周围神经系统才会在他双脚被灼热的煤块烫伤时保持沉默。2015年，伦敦大学学院一团队进一步发现，Na，1。7基因突变也能通过改变另外一个完全不同的机制来减缓疼痛。在小鼠实验与那些罕见的缺失Na1。7的人体中，我们体内自然存在的一种叫作脑啡肽的阿片类物质的水平显著增加。5值得注意的是，一位患者在服用了广泛使用的阿片受体拮抗剂纳洛酮后，生平第一次体会到了疼痛的滋味。治疗无痛症患者必须先让他们感受到疼痛，或许这更加彰显出了疼痛的意义。
    但凡事都有两面性，既然Na，1。7是能通过调节疼痛敏感度进而改变痛觉的手柄，那么它的另一种变异就可能会造成与纳维德截然相反的悲剧：让人们的痛感居高不下。红斑性肢痛症也是一种罕见疾病，患者常年处于极度痛苦的状态之中，刺痛和灼痛感对他们而言是家常便饭，这种痛感来源于皮肤与软组织，常见于手脚部位，就算轻轻一按都会让他们痛不欲生。这种现象是由于他们的Na，1。7通道太容易被打开且太难关闭。而另一种由钠离子通道失调导致的罕见疾病是阵发性剧痛紊乱症，世界上已知只有15个家庭内有该基因突变的患者，他们在进食和排便时都要忍受巨大的痛楚。6Na，1。7这看似不起眼的感受器已被证实是痛觉的支配者，令人痛心的是，这个结论是由广大感受器失调患者一段一段的切身悲惨经历堆砌出来的。
……科学研究都清晰地指明了它在探测危险中的中心地位。而且，心肌和脑细胞中没有八a1。7，这也就避免了用药对这些器官产生副作用的风险，如轻微晕眩或致命性的心律不齐。
    不出意外，在八a，1。7被发现后的15年内，大型制药公司都开始探索可以治愈无痛症的必杀技，但研究一直没有取得进展。这再一次向世人展示，即便有了科学理论的支持，研发一种新药物也还是难如登天。药物的重点难点在于它需要极细致的选择性，因为除了Na，1。7之外，人体内还有8种结构与其十分相似但作用不同的感受器，如果药物不分场合地作用于所有感受器，大量的副作用就会从潘多拉的盒子中跑出来危害人间。其实对这些感受器同时起效力的药物已经投入使用了，例如麻醉剂利多卡因，尽管它们非常适合完全麻痹身体的一小块区域，比如在皮肤癌切除手术中使用，但如果用于全身或持续性疼痛的治疗，它们就会变得无用而危险。为了准确且单一地阻碍Na，1。7通道，精确、微小的受体区域需要被辨别，这种药物生成的物质分子也要足够迷你才行。
    为了找到合适的小分子，大型制药公司决定求助于一些靠击垮神经感受器为生的小家伙一狼蛛。2018年，安进公司在名字很可怕的中国地老虎狼蛛的毒液中发现了一种肽（本质上是一种小蛋白），它可以选择性地抑制Na，1。7。但世人要真正看到这种肽对人类慢性疼痛是否有任何临床效果，还得等上数载，花费数千万资金。就算它真的有效，也需谨慎拿捏这款神奇药物的剂量，不能把那些保护性的痛觉也消除了。人们需要时刻谨记，像纳维德那种Na，l。7完全不运作的患者都非常愿意感受疼痛。也许比较稳妥的方法是取少量其他止痛药（如阿片制剂）与Na，1。7抑制剂合用，这样副作用就能相对减轻。
    然后，研究团队对两组人的基因组进行了测序，发现无痛分娩组成员的KCNG4基因突变率更高。该基因编码的是Kv6.5通道——位于伤害感受器末端、控制钾离子出入神经元的通道，就像Na，1。7控制钠离子的出入一样。但是，这种突变与纳维德的情况有着极大的不同，主要体现在两方面。首先，它并不会让大门完全失效，所以基因突变者依然留有痛觉，它只是让这条通道防备性更强，所以让它打开需要更强的刺激（如分娩时的剧烈宫缩）从外围向大脑发送伤害感受冲动，让患者感到疼痛，这是疼痛阈值提升的最直接解释。其次，相比纳维德或者乔的基因突变类型，这种突变远不算稀罕，大约百分之一的女性携带这种基因变体。对该基因突变的探索不只是理论上的医学求知：假如能研发出一种专门用于调节K64通道的新型止痛药，它将为产妇和婴儿提供一种革命性的缓解分娩疼痛的方法，而且不会产生任何副作用，这正是目前我们缺乏的产品。
在接触安娜后的几十年内，有几个类似的病例被发现了，其中西班牙神经学家马塞洛·贝提尔搜集的病例最多。20世纪80年代，他详述了六个相关患者的情况。”图像与尸检显示，这些病人脑部控制情感的部分或多或少都受到了损害，如杏仁体、脑岛、前扣带皮层等。由于这些损伤通常是由成年期的中风或脑肿瘤引起的，大多数病人大半辈子都在“正常地”感受疼痛。这种奇怪而极其罕见的情况被称为“示痛不能”，安娜为首个记录在案的病例。这些特定解剖部位的损伤所引起的不寻常症状，生动地证实了痛觉是感官与情感相结合的系统。示痛不能患者具有正常的“感觉辨别”通路，这使得外界信息能顺利沿脊髓（通过一束叫作脊髓丘脑束的神经纤维）向脑部传递，让大脑辨认组织损伤的来源及类型。在这之后，第二波危险信号会输入大脑并刺激调控情感的区域，这些区域一旦受损，就可能引发示痛不能。近来这个结论得到了反证，在2020年法国发表的一项有趣的研究中，学者对四位癫痫患者进行了研究，他们癫痫的发作只受到小部分脑部情感区域的影响。发作期间，他们会感到极度的痛苦，并做出感到疼痛时相应的行为，然而他们无法描述疼痛的具体细节，也不知道是身体的哪儿在疼。3
    示痛不能者有着完整的痛觉系统与不完整的情感系统，而世界上还有-小部分人经历着相反的烦恼。“假如他们的手烫到了，他们对于疼痛会有不愉快的情感体验，却无法描述疼痛的质感（比如，他们分不清到底是手被烫到了还是被蜇了一下，是锐痛还是压迫疼），也无法辨别是哪里受了伤。在这种情况下，脑损伤位于形成感觉疼痛通路的区域，如初级体感皮层与次级体感皮层。